Kankersterfte beïnvloed door de keuze van anesthetica?

Doel en doelstellingen Door middel van koppeling van gegevens zal informatie uit twee registers worden samengevoegd om met terugwerkende kracht mogelijke verbanden te onderzoeken tussen overleving van borst-, darm- of huidkanker en de keuze van het hypnoticum dat wordt gebruikt tijdens chirurgische verwijdering van de kanker.

Onze hypothese is dat: de één- en vijfjaarsoverleving na radicale borst-, colorectale- of huidkankerchirurgie onder algemene anesthesie significant hoger is bij patiënten die het intraveneus toegediende hypnotische propofol krijgen in vergelijking met de overleving bij patiënten die worden blootgesteld aan het inhalatiehypnotische sevofluraan .

De hypothese is gebaseerd op: 1) De kennis over de tegengestelde effecten op het immuunsysteem van de twee verschillende anesthetica en hun verschillende genotoxische mogelijkheden 2) De gevestigde verbanden tussen de toestand van het immuunsysteem en de groei van kanker, en DNA-schade en de ontwikkeling van kanker, met mogelijke invloeden op de overleving.

Overzicht van het veld Achtergrond en huidige kennis A) Immunomodulatie Convergerend bewijs uit dierstudies en studies van menselijke cellijnen geeft aan dat verschillende anesthetica tegengestelde effecten hebben op het immuunsysteem. Veelgebruikte inhalatiehypnotica zijn in deze context pro-inflammatoir, terwijl het intraveneus toegediende hypnotische middel propofol ontstekingsremmend en ook anti-oxidatief is. Enkele klinische onderzoeken hebben vergelijkbare effecten bij patiënten aangetoond, en een recent overzicht heeft gesuggereerd dat "het steeds belangrijker zal worden om een ​​anesthesieplan af te stemmen op de behoeften van de patiënt, en immunologie zou hierbij moeten helpen".

Meer specifiek hebben eerdere studies de immunologische effecten van verschillende anesthetica op monocyten, macrofagen, natuurlijke killercellen, t-cytotoxische cellen en t-helpercellen onderzocht. Door t-helpercellen te beïnvloeden, beïnvloedt anesthetica indirect de productie van ontstekingsremmende mediatoren, zoals interleukine-4 en -10. Anesthetica beïnvloeden ook de productie van pro-inflammatoire cytokines, zoals tumornecrosefactor-alfa en interleukine-1 en -6. Bovendien kunnen de effecten indirect zijn door het al dan niet blokkeren van de chirurgische stressrespons via de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en het sympathische zenuwstelsel. Zo zorgen stresshormonen, zoals catecholamines en cortisol, voor remmende effecten op immuunfuncties. Op een zeer complexe manier versterkt het neuro-endocriene systeem samen met zowel ontstekingsbevorderende als ontstekingsremmende cytokines hun immunosuppressieve effecten. Alles bij elkaar genomen ondersteunen de resultaten van eerder onderzoek dat inhalatiehypnotica zowel bij muizen als bij mensen het immuunsysteem onderdrukken.

Eerdere bevindingen wijzen ook op andere nadelige effecten van inhalatiehypnotica die verband kunnen houden met immunologische processen. Inhalatiehypnotica lijken bijvoorbeeld het optreden van kankermetastasen te verhogen. Deze bijwerkingen zijn niet gevonden voor propofol. Daarentegen lijkt propofol de tumorgroei te remmen en de neiging om metastasen te induceren te verminderen.

Het onderzoeksveld van immunomodulatie van anesthetica is onlangs herzien door Kurosawa en Kato. Ze concludeerden dat "klinische anesthesiologen anesthetica en anesthesiemethoden moeten kiezen met een zorgvuldige afweging van de klinische situatie en de immuunstatus van ernstig zieke patiënten, met betrekking tot mortaliteit, morbiditeit en de optimale prognose op lange termijn". Een belangrijke opmerking is dat "veel in vitro onderzoeken het dosisafhankelijke en tijdsafhankelijke immunosuppressieve effect van vluchtige (lees inhalatie) anesthetica op verschillende immuuncellen hebben opgehelderd". In een andere recensie van Meiler werd benadrukt "dat het peri-operatieve proces verantwoordelijk zou kunnen zijn voor latere bijwerkingen", en de noodzaak om "de onderliggende biologie en immunologie te begrijpen, zou bij dit streven bijzonder nuttig moeten zijn". De keuze voor hypnotica kan dus de overleving na een kankeroperatie beïnvloeden. Meer specifiek kunnen de gecombineerde effecten van chirurgische stress en de last van kanker en misschien andere verzwarende omstandigheden, zoals hoge leeftijd en ondervoeding, een belangrijke rol spelen bij postoperatieve morbiditeit en mortaliteit.

B) Genotoxiciteit Genotoxische middelen kunnen een negatieve invloed hebben op de overleving van de patiënt na een kankeroperatie, aangezien het verband tussen DNA-schade en de ontwikkeling van kanker algemeen bekend is. De potentiële genotoxiciteit van inhalatie-anesthetica bij patiënten en blootgesteld personeel in operatiekamers is zowel in vitro als in vivo onderzocht. Er is een dosis-responsrelatie gesuggereerd voor blootstelling aan inhalatiemiddelen en DNA-schade. De gebruikte technieken, de snelheid van uitwisseling van zusterchromatiden in lymfocyten en de alkalische komeettest, als indicatoren van genotoxiciteit, zijn goed gevalideerd en worden vaak in andere contexten gebruikt. Inhalatiemiddelen lijken consequent genotoxisch te zijn, terwijl het minder bestudeerde propofol dat niet lijkt te zijn.

Projectomschrijving: Retrospectieve, vervolg cohortstudie.

Patiënten Wij hebben in een administratief systeem demografische-, anesthesie-, en chirurgische gegevens gelogd per computer beschikbaar voor alle patiënten die zijn blootgesteld aan anesthesie en chirurgie, gedateerd van 1 januari 1998 tot 31 december 2009. Gegevens omvatten de keuze van hypnotisch. Alle ca. Uit dit register zijn 4500 patiënten geopereerd aan borst-, darm- of huidkanker (kwaadaardig melanoom). Resterende demografische, anesthesie- en chirurgische gegevens die van belang zijn, zullen worden geëxtraheerd uit de individuele papieren dossiers van de patiënt. Er zal een database worden aangelegd in het Statistical Program for Social Sciences, SPSS (Chicago, IL, VS). Toegankelijke uitkomstgegevens worden opgeslagen in het Regionaal Oncologisch Centrum in Uppsala.

Bias, vooral potentiële grote confounders, controle over

1. Het risico van selectiebias is een inherent groot nadeel bij een retrospectief onderzoek. Hier wordt het risico als laag beschouwd vanwege het niet-selectieve gebruik van de hypnotica. Misclassificatiefouten worden op individueel niveau gecorrigeerd en belangrijke confounders worden op groepsniveau geïdentificeerd, c.f. omlaag.
2. De verdeling van verschillende demografische kenmerken tussen de twee groepen zal gecontroleerd worden door een grondig onderzoek van elk individueel patiëntendossier. Gegevens over het type en stadium van de kanker, evenals verschillende prognostische markers, zullen ook worden opgenomen. Elke ongelijke verdeling van dergelijke confounders zal worden geïdentificeerd. Gegevens over alcoholgebruik zijn niet beschikbaar.
3. Opioïden hebben ook invloed op het immuunsysteem, en daarom zullen ze in theorie grote confounders zijn. Dit geldt voor morfine, die we tijdens de operatie nooit gebruiken. Het is bewezen dat synthetische opioïden, zoals fentanyl, alfentanil en remifentanil, allemaal door ons intra-operatief gebruikt, de immuunrespons niet onderdrukken zoals morfine dat doet. Integendeel, de synthetische opioïden kunnen in deze context positieve effecten hebben. We gebruiken synthetische opioïden voor elke chirurgische patiënt in ons ziekenhuis, zoals de meeste andere ziekenhuizen wereldwijd. We hebben geen reden om een ​​ongelijkmatige toediening van postoperatieve morfine aan de twee onderzoeksgroepen te vermoeden, maar dit moet ook worden gecontroleerd tijdens de gegevensextractie.
4. Distikstofmonoxide schaadt de afweer van het immuunsysteem en het schaadt ook de DNA-productie door remming van de vitamine B12-component van methioninesynthetase. Stikstofoxide zal een potentiële confounder zijn voor een fractie van onze onderzoekspopulatie. Het valt nog te bezien tijdens een grondig onderzoek van onze gegevens, of het gebruik van distikstofoxide gelijk verdeeld was over onze twee onderzoeksgroepen?
5. Een transfusie van rode bloedcellen kan de overleving na een kankeroperatie beïnvloeden. Een mogelijke oorzaak is een immunosuppressief effect van het allogene materiaal. We identificeren de patiënten die peri-operatieve rode bloedceltransfusies hebben ondergaan, controleren de verdeling tussen de groepen en nemen ze op in een subgroepanalyse.
6. Een voorafgaand of volgend verdovingsmiddel in de buurt van de indexprocedure vormt een belangrijke confounder en moet daarom worden geïdentificeerd. Er werd een uitvoerende beslissing genomen die deze tijdspanne van ± 1 jaar vanaf de indexoperatie vastlegde. Patiënten die naast de indexoperatie een keer of vaker onder narcose zijn gebracht binnen dit tijdsbestek, en patiënten die vanaf het einde van het tijdsbestek tot opname in het onderzoek onder narcose zijn gebracht, vormen afzonderlijke subgroepen. Dienovereenkomstig zullen ze afzonderlijk worden geanalyseerd. We gaan ervan uit dat 10-20% van de patiënten binnen het gedefinieerde tijdsinterval opnieuw een algehele narcose heeft gehad. Deze aanname is gebaseerd op een klein pilotonderzoek van 100 patiënten in het cohort.
7. Verschillende adjuvante kankertherapieën met krachtige toxiciteit en ernstige bijwerkingen zullen ook worden geregistreerd en gecontroleerd vanuit een confounding oogpunt.

Koppelen en matchen van databases De administratieve database, zoals hierboven beschreven, wordt record-gekoppeld aan de regionale kwaliteitsregisters van het Regionaal Oncologisch Centrum (ROC) in Uppsala. De registers blijken >97% volledig te zijn in vergelijking met het Zweedse Kankerregister (SCR), waaraan rapportage verplicht en wettelijk geregeld is. De SCR bevat alleen diagnoses en bevat geen klinische informatie. In het ROC is een kwaliteitsregister borstkanker opgenomen, waarmee in 1992 is begonnen. In 1995 werd een register voor darmkanker gestart, in 1996 een ander voor melanoom en in 1997 een voor endeldarmkanker. Deze registers bevatten informatie over de wijze van detectie, histopathologie, stadium bij diagnose, andere prognostische markers en gegeven aanvullende behandelingen. Hierdoor zullen volledige oncologische- en uitkomstgegevens beschikbaar zijn voor alle soorten kanker die in de studie zijn opgenomen binnen de gedefinieerde periode. Gegevens over het type en stadium van de kanker, evenals verschillende prognostische markers die in de oncologische registers zijn geregistreerd, zullen worden geëxtraheerd, evenals gegevens over recidieven van de ziekte, vitale status en datum en doodsoorzaak. Het unieke persoonlijke identificatienummer zal worden vervangen door niet-geïdentificeerde serienummers, om de anonimiteit voor elke persoon te waarborgen na het beveiligen van de gegevens.

Analyse Het belangrijkste eindpunt is een vergelijking van de algehele overleving met behulp van time-to-event-analyse. De cumulatieve 1- en 5-jaarsoverleving zal worden beoordeeld met behulp van de Kaplan Meier-methode en de schattingen zullen worden vergeleken tussen patiënten die sevofluraan of propofol kregen. In een volgende stap zullen Cox Proportional Hazard-modellen worden berekend om het risico op overlijden te beoordelen, gecorrigeerd voor mogelijke effectmodifiers en confounders. Er zullen ook stratificaties zijn voor verschillende soorten tumoren, cardiopulmonale status, ASA-klasse enz. Hazard ratio's (HR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) zullen voor alle modellen worden gepresenteerd. Er zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd voor patiënten die meer dan één verdoving hebben ondergaan binnen het gedefinieerde tijdsbestek; a) hetzelfde hypnoticum gegeven als tijdens de indexprocedure, b) de andere hypnoticum gegeven bij de verschillende gelegenheid(en); en c) voor patiënten die een of meer verdovingen ondergaan buiten het gedefinieerde tijdsbestek.

Statistieken Een klinisch relevant absoluut verschil in vijfjaarsoverleving zou 5% zijn, b.v. een verschil tussen 85% en 80%, waarbij de laatste een gemiddelde overleving van één jaar is voor de periode van belang voor borstkanker, die de grootste groep in het onderzoek vormt. Met meer dan 3000 patiënten onder narcose met sevofluraan en meer dan 1000 patiënten onder narcose met propofol, zullen we een vermogen van 95% hebben om het verschil te detecteren met een P-waarde van <0,05, d.w.z. er zal een goede marge zijn voor een onverwacht verlies van data of dito uitsluitingen.

Ethiek Het project werd aanvaard door de Regionale Ethische Commissie op 21 januari 2009 (2008/350). De retrospectieve benadering leidt niet tot ethische overwegingen.

Belang Ongewenste effecten van anesthesie op de overleving zijn van groot belang voor de algehele behandeling van kanker. Elk vermoeden van zo'n dramatische bijwerking als mogelijk fatale immunomodulatie of genotoxiciteit moet worden onderzocht.

Als de hypothesen worden bevestigd, zullen de resultaten van de huidige studie worden gebruikt voor een grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) in meerdere centra om de twee middelen te vergelijken, en dit zou op zijn beurt kunnen leiden tot een verandering in de praktijk als de resultaten positief zijn. . Als de hypothese wordt uitgesloten, zal de keuze tussen inhalatie en intraveneuze anesthesie niet worden beïnvloed door oncologische overwegingen, wat belangrijk is om te weten, hoewel het ook moet worden bevestigd in een RCT.