¿Mortalidad por cáncer afectada por la elección de fármacos anestésicos?

Propósito y objetivos Por medio de vinculación de registros, la información de dos registros se combinará para examinar retrospectivamente las posibles asociaciones entre la supervivencia del cáncer de mama, colorrectal o de piel con la elección del hipnótico utilizado durante la extirpación quirúrgica del cáncer.

Nuestra hipótesis es que: la tasa de supervivencia a uno y cinco años después de la cirugía radical de cáncer de mama, colorrectal o de piel con anestesia general es significativamente mayor en los pacientes que reciben propofol hipnótico administrado por vía intravenosa en comparación con la supervivencia en pacientes expuestos al sevoflurano hipnótico inhalado. .

La hipótesis se basa en: 1) El conocimiento sobre los efectos opuestos sobre el sistema inmunitario de los dos anestésicos diferentes y de sus diferentes potenciales genotóxicos 2) Las asociaciones bien establecidas entre el estado del sistema inmunitario y el crecimiento del cáncer y el daño del ADN y el desarrollo del cáncer, con influencias potenciales en la supervivencia.

Estudio del campo Justificación y estado actual del conocimiento A) Inmunomodulación La evidencia convergente de estudios en animales y estudios de líneas celulares humanas indica que diferentes anestésicos tienen efectos opuestos sobre el sistema inmunológico. Los hipnóticos de inhalación comúnmente usados ​​son en este contexto proinflamatorios, mientras que el agente hipnótico administrado por vía intravenosa propofol es antiinflamatorio y también antioxidante. Algunos estudios clínicos han indicado efectos similares en pacientes, y una revisión reciente ha sugerido que "adaptar un plan anestésico a las necesidades del paciente será cada vez más crítico, y la inmunología debería ayudar en esta búsqueda".

Más específicamente, estudios previos han investigado los efectos inmunológicos de diferentes anestésicos en monocitos, macrófagos, células asesinas naturales, células t-citotóxicas y células t-helper. Al afectar a las células T auxiliares, los anestésicos afectan indirectamente la producción de mediadores antiinflamatorios, como la interleucina-4 y la -10. Los anestésicos también afectan la producción de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-1 y -6. Además, los efectos podrían ser indirectos al bloquear o no bloquear la respuesta al estrés quirúrgico a través del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y el sistema nervioso simpático. Por lo tanto, las hormonas del estrés, como las catecolaminas y el cortisol, intervienen en los efectos inhibidores de las funciones inmunitarias. De una manera muy compleja, el sistema neuroendocrino, junto con las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, aumenta sus efectos inmunosupresores. En conjunto, los resultados de investigaciones anteriores respaldan que los hipnóticos inhalados son inmunosupresores tanto en ratones como en humanos.

Hallazgos anteriores también indican otros efectos adversos de los hipnóticos inhalatorios que podrían estar relacionados con procesos inmunológicos. Por ejemplo, los hipnóticos inhalados parecen aumentar la aparición de metástasis de cáncer. Estos efectos adversos no se han encontrado para el propofol. Por el contrario, el propofol parece inhibir el crecimiento tumoral y reducir la tendencia a inducir metástasis.

Kurosawa y Kato revisaron recientemente el campo de investigación de la inmunomodulación de los anestésicos. Concluyeron que "los anestesiólogos clínicos deben seleccionar los anestésicos y elegir los métodos anestésicos teniendo en cuenta la situación clínica y el estado inmunitario de los pacientes en estado crítico, con respecto a la mortalidad a largo plazo, la morbilidad y el pronóstico óptimo". Una nota clave es que "muchas investigaciones in vitro han aclarado el efecto inmunosupresor dependiente de la dosis y del tiempo de los anestésicos volátiles (léase inhalatorios) en varias células inmunitarias". Meiler subrayó en otra revisión que "el proceso perioperatorio podría ser responsable de eventos adversos posteriores", y la necesidad de "comprender la biología y la inmunología subyacentes debería ser particularmente útil en esta búsqueda". Por lo tanto, la elección del hipnótico puede afectar la supervivencia después de la cirugía del cáncer. Más específicamente, los efectos combinados del estrés quirúrgico y la carga del cáncer y quizás otras circunstancias agravantes, como la edad avanzada y la desnutrición, pueden desempeñar un papel destacado en la morbilidad y mortalidad posoperatorias.

B) Genotoxicidad Los agentes genotóxicos pueden afectar negativamente la supervivencia del paciente después de la cirugía del cáncer, ya que es bien conocida la conexión entre el daño del ADN y el desarrollo del cáncer. La genotoxicidad potencial de los agentes anestésicos inhalatorios en pacientes y en el personal expuesto en quirófanos se ha estudiado tanto in vitro como in vivo. Se ha sugerido una relación dosis-respuesta para la exposición al agente inhalado y el daño del ADN. Las técnicas utilizadas, la tasa de intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos y el ensayo cometa alcalino, como indicadores de genotoxicidad están bien validadas y se utilizan con frecuencia en otros contextos. Los agentes inhalatorios parecen ser consistentemente genotóxicos, mientras que el propofol menos estudiado parece no serlo.

Descripción del proyecto: Estudio de cohortes retrospectivo y de seguimiento.

Pacientes Disponemos en un sistema administrativo de datos demográficos, anestésicos y quirúrgicos registrados por computadora de todos los pacientes expuestos a anestesia y cirugía, con fecha del 1 de enero de 1998 al 31 de diciembre de 2009. Los datos incluyen la elección del hipnótico. Todo aprox. De este registro se han extraído 4500 pacientes operados de cáncer de mama, colorrectal o de piel (melanoma maligno). Los datos demográficos, anestésicos y quirúrgicos restantes de interés se extraerán de los archivos en papel individuales del paciente. Se construirá una base de datos en el Programa Estadístico para Ciencias Sociales, SPSS (Chicago, IL, EUA). Los datos de resultados accesibles se almacenan en el Centro Oncológico Regional en Uppsala.

Sesgo, especialmente posibles factores de confusión importantes, control de

1. El riesgo de sesgo de selección es una gran desventaja inherente con un estudio retrospectivo. Aquí el riesgo se considera bajo debido al uso no selectivo de los hipnóticos. Los errores de clasificación se corregirán a nivel individual y se identificarán factores de confusión importantes a nivel de grupo, c.f. abajo.
2. La distribución de las diferentes características demográficas entre los dos grupos será controlada por la encuesta exhaustiva de cada archivo de paciente individual. También se incluirán datos sobre el tipo y estadio del cáncer, así como diferentes marcadores pronósticos. Se identificará cualquier distribución desigual de tales factores de confusión. Los datos sobre el consumo de alcohol no estarán disponibles.
3. Los opioides también afectan el sistema inmunitario y, por lo tanto, teóricamente constituirán los principales factores de confusión. Esto es válido para la morfina, que nunca usamos intraoperatoriamente. Se ha demostrado que los opioides sintéticos, como el fentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo, que usamos durante la operación, no suprimen la respuesta inmunitaria como lo hace la morfina. Por el contrario, los opioides sintéticos pueden tener efectos positivos en este contexto. Usamos opioides sintéticos para cada paciente quirúrgico en nuestro hospital, como lo hacen la mayoría de los otros hospitales en todo el mundo. No tenemos motivos para sospechar una administración desigual de morfina posoperatoria a los dos grupos de estudio, pero esto también debe controlarse durante la extracción de datos.
4. El óxido nitroso afecta la defensa inmunológica y también afecta la producción de ADN al inhibir el componente de vitamina B12 de la metionina sintetasa. El óxido nitroso será un factor de confusión potencial para una fracción de nuestra población de estudio. Queda por ver durante una encuesta exhaustiva de nuestros datos, si el uso de óxido nitroso se distribuyó uniformemente entre nuestros dos grupos de estudio.
5. La transfusión de glóbulos rojos puede afectar la supervivencia después de la cirugía del cáncer. Un efecto inmunosupresor del material alogénico es una causa sugerida. Identificaremos a los pacientes que reciben transfusiones de glóbulos rojos perioperatorios, controlaremos la distribución entre los grupos y los incluiremos en un análisis de subgrupos.
6. Un anestésico anterior o posterior administrado cerca del procedimiento índice constituye un factor de confusión importante y, por lo tanto, debe identificarse. Se tomó una decisión ejecutiva definiendo este lapso de tiempo de ± 1 año desde la operación del índice. Los pacientes que fueron anestesiados una o más veces además de la operación índice dentro de este período de tiempo, y los pacientes que fueron anestesiados desde el final del período de tiempo hasta la inclusión en el estudio constituirán subgrupos separados. En consecuencia, se analizarán por separado. Suponemos que el 10-20% de los pacientes recibieron otro anestésico general dentro del intervalo de tiempo definido. Esta suposición se basa en una pequeña investigación piloto de 100 pacientes en la cohorte.
7. También se registrarán y controlarán diferentes terapias adyuvantes contra el cáncer con toxicidad potente y efectos secundarios graves desde el punto de vista de la confusión.

Vinculación y comparación de bases de datos La base de datos administrativa, creada como se describe anteriormente, se vinculará a los registros regionales de calidad en el Centro Oncológico Regional (ROC) en Uppsala. Se ha encontrado que los registros están > 97% completos en comparación con el Registro Sueco de Cáncer (SCR), al cual la notificación es obligatoria y está regulada por ley. El SCR solo contiene diagnósticos y no contiene información clínica. El ROC incluye un registro de calidad para el cáncer de mama, que se inició en 1992. En 1995 se inició un registro de cáncer de colon, en 1996 se inició otro de melanoma y en 1997 se creó uno de cáncer de recto. Estos registros contienen información sobre el modo de detección, histopatología, estadio al diagnóstico, otros marcadores pronósticos y tratamiento complementario realizado. Por lo tanto, los datos oncológicos y de resultados completos estarán disponibles para todos los tipos de cáncer incluidos en el estudio dentro del período de tiempo definido. Se extraerán datos sobre el tipo y estadio del cáncer, así como diferentes marcadores pronósticos registrados en los registros oncológicos, así como datos sobre recurrencias de la enfermedad, estado vital y fecha y causa de muerte. El número de identificación personal único será reemplazado por números de serie no identificados, para garantizar el anonimato de cada persona después de la protección de los datos.

Análisis El criterio principal de valoración será una comparación de la supervivencia global mediante el análisis del tiempo transcurrido hasta el evento. La supervivencia general acumulada a 1 y 5 años se evaluará mediante el método de Kaplan Meier y las estimaciones se compararán entre los pacientes que reciben sevoflurano o propofol. En un próximo paso, se calcularán los modelos de riesgo proporcional de Cox para evaluar el riesgo de muerte ajustado por posibles factores de confusión y modificadores del efecto. También habrá estratificaciones para diferentes tipos de tumores, estado cardiopulmonar, clase ASA, etc. Se presentarán índices de riesgo (HR) con intervalos de confianza (IC) del 95 % para todos los modelos. Se realizarán análisis de subgrupos para los pacientes que reciban más de un anestésico dentro del marco de tiempo definido; a) dado el mismo hipnótico que durante el procedimiento índice, b) dado el otro hipnótico en las diferentes ocasiones; yc) para pacientes que tienen uno o más anestésicos fuera del marco de tiempo definido.

Estadísticas Una diferencia absoluta clínicamente relevante en la supervivencia a cinco años sería del 5 %, p. una diferencia entre el 85% y el 80%, siendo este último un promedio de supervivencia de un año para el período de interés para el cáncer de mama, que constituye el grupo más grande en el estudio. Con más de 3000 pacientes anestesiados con sevoflurano y más de 1000 pacientes anestesiados con propofol, tendremos un poder del 95% para detectar la diferencia con un valor de p <0,05, es decir, habrá un buen margen para una pérdida no anticipada de exclusiones de datos o ídem.

Ética El proyecto fue aceptado por el Comité Regional de Ética el 21 de enero de 2009 (2008/350). El enfoque retrospectivo no creará consideraciones éticas.

Importancia Los efectos no deseados de la anestesia sobre la supervivencia tienen una gran relevancia para el tratamiento general del cáncer. Debe investigarse cualquier sospecha de un efecto secundario tan dramático como la inmunomodulación o la genotoxicidad potencialmente mortales.

Si se confirman las hipótesis, los resultados del presente estudio se utilizarán para un ensayo controlado aleatorio (RCT) a gran escala en múltiples centros para comparar los dos agentes, y esto a su vez podría resultar en un cambio en la práctica si los resultados son positivos. . Si se descarta la hipótesis, la elección entre anestesia inhalatoria e intravenosa no estará influenciada por consideraciones oncológicas, lo cual es importante saber, aunque también debe confirmarse en un ECA.