Kræftdødelighed påvirket af valget af bedøvelsesmidler?

Formål og formål Ved hjælp af journalkobling vil oplysninger fra to registre blive slået sammen for retrospektivt at undersøge mulige sammenhænge mellem overlevelse fra bryst-, kolorektal- eller hudkræft med valg af hypnotikum, der anvendes ved kirurgisk fjernelse af kræften.

Vi antager, at: 1- og 5-års overlevelsesraten efter radikal bryst-, kolorektal- eller hudkræftoperation i generel anæstesi er signifikant højere hos patienter, der får det intravenøst ​​administrerede hypnotiske propofol sammenlignet med overlevelsen hos patienter, der er udsat for det inhalationshypnotiske sevofluran. .

Hypotesen er baseret på: 1) Viden om de modsatte virkninger på immunsystemet fra de to forskellige bedøvelsesmidler og fra deres forskellige genotoksiske potentialer 2) De veletablerede sammenhænge mellem immunsystemets tilstand og kræftvækst samt DNA-skader og kræftudvikling, med potentiel indflydelse på overlevelse.

Kortlægning af feltet Begrundelse og nuværende viden A) Immunmodulation Sammenfaldende beviser fra dyreforsøg og studier af humane cellelinjer indikerer, at forskellige bedøvelsesmidler har modsatrettede virkninger på immunsystemet. Almindelig anvendte inhalationshypnotika er i denne sammenhæng pro-inflammatoriske, hvorimod det intravenøst ​​indgivne hypnotiske middel propofol er anti-inflammatorisk og også antioxidativt. Nogle få kliniske undersøgelser har indikeret lignende virkninger hos patienter, og en nylig gennemgang har antydet, at "at skræddersy en bedøvelsesplan til patientens behov vil blive stadig mere kritisk, og immunologi bør hjælpe i denne forfølgelse".

Mere specifikt har tidligere undersøgelser undersøgt de immunologiske virkninger af forskellige anæstetika på monocytter, makrofager, naturlige dræberceller, t-cytotoksiske celler og t-hjælperceller. Ved at påvirke t-hjælperceller påvirker anæstetika indirekte produktionen af ​​anti-inflammatoriske mediatorer, såsom interleukin-4 og -10. Bedøvelsesmidler påvirker også produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, såsom tumornekrosefaktor alfa og interleukin-1 og -6. Desuden kan virkningerne være indirekte ved at blokere eller ikke blokere det kirurgiske stressrespons via hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og det sympatiske nervesystem. Stresshormoner, såsom katekolaminer og kortisol, medierer således hæmmende effekter på immunfunktioner. På en meget kompleks måde øger det neuroendokrine system sammen med både pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner deres immunsuppressive virkning. Tilsammen understøtter resultater fra tidligere forskning, at inhalationshypnotika er immunsuppressive hos mus såvel som hos mennesker.

Tidligere resultater tyder også på andre negative virkninger af inhalationshypnotika, der kunne være relateret til immunologiske processer. For eksempel synes inhalationshypnotika at øge forekomsten af ​​kræftmetastaser. Disse bivirkninger er ikke blevet fundet for propofol. I modsætning hertil synes propofol at hæmme tumorvækst og reducere tendensen til at inducere metastaser.

Forskningsområdet for immunmodulation fra anæstetika blev for nylig gennemgået af Kurosawa og Kato. De konkluderede, at "kliniske anæstesiologer bør vælge anæstesimidler og vælge anæstesimetoder med nøje overvejelse af den kliniske situation og immunstatus hos kritisk syge patienter med hensyn til langtidsdødelighed, morbiditet og den optimale prognose". En central bemærkning er, at "mange in vitro undersøgelser har belyst den dosisafhængige og tidsafhængige immunsuppressive effekt af flygtige (læs inhalations) anæstetika på forskellige immunceller". Det blev understreget i en anden anmeldelse af Meiler, "at den perioperative proces kunne være ansvarlig for senere uønskede hændelser", og nødvendigheden af ​​at "forstå den underliggende biologi og immunologi burde være særlig nyttig i denne forfølgelse". Valget af hypnotisk middel kan således påvirke overlevelsen efter kræftoperation. Mere specifikt kan de kombinerede virkninger af kirurgisk stress og kræftbyrden og måske andre skærpende omstændigheder, såsom høj alder og underernæring, spille en fremtrædende rolle i postoperativ morbiditet og dødelighed.

B) Genotoksicitet Genotoksiske stoffer kan påvirke patientens overlevelse negativt efter kræftkirurgi, da sammenhængen mellem DNA-skade og kræftudvikling er velkendt. Den potentielle genotoksicitet fra inhalationsanæstetika hos patienter og hos eksponeret personale på operationsstuer er blevet undersøgt både in vitro og in vivo. Der er foreslået et dosis-respons-forhold for eksponering af inhalationsmiddel og DNA-skader. De anvendte teknikker, hastigheden af ​​søsterkromatidudveksling i lymfocytter og det alkaliske kometassay, som indikatorer for genotoksicitet, er velvaliderede, og de bruges ofte i andre sammenhænge. Inhalationsmidler ser ud til at være konsekvent genotoksiske, hvorimod den mindre undersøgte propofol ikke synes at være det.

Projektbeskrivelse: Retrospektiv, opfølgende kohorteundersøgelse.

Patienter Vi har i et administrativt system demografiske, anæstesi- og kirurgiske data, der er logget på computer, tilgængelige for alle patienter udsat for anæstesi og operation, dateret fra 1. januar 1998 til 31. december 2009. Data inkluderer valget af hypnotikum. Alle ca. 4500 patienter opereret for bryst-, kolorektal- eller hudkræft (malignt melanom) er blevet udtrukket fra dette register. Resterende demografiske, anæstesi- og kirurgiske data af interesse vil blive udtrukket fra patientens individuelle papirfiler. En database vil blive opbygget i Statistical Program for Social Sciences, SPSS (Chicago, IL, USA). Tilgængelige udfaldsdata opbevares på det regionale onkologiske center i Uppsala.

Bias, især potentielle store confounders, kontrol af

1. Risikoen for selektionsbias er en iboende stor ulempe ved en retrospektiv undersøgelse. Her anses risikoen for lav på grund af den ikke-selektive brug af hypnotika. Fejlklassifikationsfejl vil blive rettet på individuelt niveau og vigtige confounders identificeret på gruppeniveau, jf. f.eks. ned.
2. Fordelingen af ​​forskellige demografiske karakteristika mellem de to grupper vil blive kontrolleret af den grundige undersøgelse af hver enkelt patientjournal. Data om type og stadium af canceren samt forskellige prognostiske markører vil også blive inkluderet. Enhver ulige fordeling af sådanne confoundere vil blive identificeret. Data om alkoholforbrug vil ikke være tilgængelige.
3. Opioider påvirker også immunsystemet, og de vil derfor teoretisk set udgøre store konfoundere. Dette gælder for morfin, som vi aldrig bruger intraoperativt. Syntetiske opioider, såsom fentanyl, alfentanil og remifentanil, som alle bruges af os intraoperativt, har vist sig ikke at undertrykke immunresponset, som morfin gør. Tværtimod kan de syntetiske opioider have positive effekter i denne sammenhæng. Vi bruger syntetiske opioider til hver kirurgisk patient på vores hospital, som de fleste andre hospitaler gør i hele verden. Vi har ingen grund til at mistænke en ujævn administration af postoperativ morfin til de to undersøgelsesgrupper, men dette skal også kontrolleres for under dataudtræk.
4. Dinitrogenoxid, forringer immunforsvaret, og det forringer også DNA-produktionen ved at hæmme vitamin B12-komponenten i methioninsyntetase. Dinitrogenoxid vil være en potentiel konfounder for en brøkdel af vores undersøgelsespopulation. Det står tilbage at se under en grundig undersøgelse af vores data, om brugen af ​​lattergas var jævnt fordelt mellem vores to undersøgelsesgrupper?
5. Transfusion af røde blodlegemer kan påvirke overlevelsen efter kræftoperation. En immunsuppressiv virkning fra det allogene materiale er en foreslået årsag. Vi vil identificere de patienter, der har perioperative røde blodlegemer, kontrollere fordelingen mellem grupperne og inkludere dem i en undergruppeanalyse.
6. En forudgående eller efterfølgende bedøvelse, der gives i nærheden af ​​indeksproceduren, udgør en vigtig konfounder og skal derfor identificeres. Der blev truffet en direktionsbeslutning, der definerede dette tidsrum på ± 1 år fra indeksoperationen. Patienter, der blev bedøvet én eller flere gange foruden indeksoperationen inden for denne tidsramme, og patienter, der blev bedøvet fra slutningen af ​​tidsrammen til inklusion i undersøgelsen, vil udgøre separate undergrupper. De vil derfor blive analyseret separat. Vi antager, at 10-20 % af patienterne havde en anden generel anæstesi inden for det definerede tidsinterval. Denne antagelse er baseret på en lille pilotundersøgelse af 100 patienter i kohorten.
7. Forskellige adjuverende cancerterapier med potent toksicitet og alvorlige bivirkninger vil også blive registreret og kontrolleret fra et forvirrende synspunkt.

Sammenkædning og matchning af databaser Den administrative database, der er oprettet som beskrevet ovenfor, vil blive postlinket til de regionale kvalitetsregistre på det regionale onkologiske center (ROC) i Uppsala. Registrene har vist sig at være >97 % fuldstændige sammenlignet med det svenske cancerregister (SCR), hvortil indberetning er lovpligtigt og reguleret. SCR indeholder kun diagnoser og indeholder ingen klinisk information. ROC omfatter et kvalitetsregister for brystkræft, som blev startet i 1992. Et register for tyktarmskræft blev startet i 1995, et andet for melanom blev startet i 1996, og et for endetarmskræft blev oprettet i 1997. Disse registre indeholder oplysninger om påvisningsmåde, histopatologi, diagnosestadie, andre prognostiske markører og supplerende behandling. Derfor vil komplette onkologiske- og udfaldsdata være tilgængelige for alle typer af cancer inkluderet i undersøgelsen inden for den definerede tidsperiode. Data om type og stadie af kræften samt forskellige prognostiske markører registreret i de onkologiske registre vil blive udtrukket, samt data om tilbagefald af sygdom, vital status og dato og dødsårsag. Det unikke personlige identifikationsnummer vil blive erstattet af uidentificerede serienumre, for at sikre anonymitet for hver person efter datasikring.

Analyse Hovedendepunktet vil være en sammenligning af den samlede overlevelse ved brug af time-to-hændelse-analyse. Kumulativ 1- og 5-års samlet overlevelse vil blive vurderet ved hjælp af Kaplan Meier-metoden, og estimaterne vil blive sammenlignet mellem patienter, der får sevofluran eller propofol. I et næste trin vil Cox Proportional Hazard-modeller blive beregnet for at vurdere risikoen for død justeret for potentielle effektmodifikatorer og konfoundere. Der vil også være stratifikationer for forskellige typer af tumorer, kardio-pulmonal status, ASA-klasse etc. Hazard ratios (HR) med 95 % konfidensintervaller (CI) vil blive præsenteret for alle modeller. Undergruppeanalyser vil blive udført for patienter, der har mere end én bedøvelse inden for den definerede tidsramme; a) givet det samme hypnotikum som under indeksproceduren, b) givet det andet hypnotikum ved de forskellige lejligheder; og c) for patienter, der har en eller flere anæstetika uden for den definerede tidsramme.

Statistik En klinisk relevant absolut forskel i femårs-overlevelse ville være 5 %, f.eks. en forskel mellem 85 % og 80 %, hvor sidstnævnte er en gennemsnitlig etårs-overlevelse for den periode, hvor brystkræft er interesseret, som udgør den største gruppe i undersøgelsen. Med mere end 3000 patienter bedøvet med sevofluran, og mere end 1000 patienter bedøvet med propofol, vil vi have en 95% magt til at påvise forskellen med en P-værdi på <0,05, dvs. der vil være en god margin for et uventet tab af data eller ditto udelukkelser.

Etik Projektet blev godkendt af den regionale etiske komité 21. januar 2009 (2008/350). Den retrospektive tilgang vil ikke skabe etiske overvejelser.

Betydning Uønskede virkninger af anæstesi på overlevelse har stor relevans for den samlede kræftbehandling. Enhver mistanke om en så dramatisk bivirkning som potentielt dødelig immunmodulation eller genotoksicitet skal undersøges.

Hvis hypoteserne bekræftes, vil resultaterne fra nærværende undersøgelse blive brugt til et storstilet randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) på flere centre for at sammenligne de to midler, og dette kan igen resultere i en ændring i praksis, hvis resultaterne er positive . Hvis hypotesen udelukkes, vil valget mellem inhalation og intravenøs anæstesi ikke være påvirket af onkologiske overvejelser, hvilket er vigtigt at vide, selvom det også skal bekræftes i en RCT.