Mortalité par cancer affectée par le choix des anesthésiques ?

Objectifs et objectifs Grâce au couplage d'enregistrements, les informations de deux registres seront fusionnées pour examiner rétrospectivement les associations possibles entre la survie au cancer du sein, colorectal ou cutané et le choix de l'hypnotique utilisé lors de l'ablation chirurgicale du cancer.

Nous émettons l'hypothèse que : le taux de survie à un et cinq ans après une chirurgie radicale du cancer du sein, colorectal ou de la peau sous anesthésie générale est significativement plus élevé chez les patients recevant le propofol hypnotique administré par voie intraveineuse par rapport à la survie des patients exposés au sévoflurane hypnotique par inhalation .

L'hypothèse est basée sur : 1) La connaissance des effets opposés sur le système immunitaire des deux anesthésiques différents et de leurs différents potentiels génotoxiques 2) Les associations bien établies entre l'état du système immunitaire et la croissance du cancer, et les dommages à l'ADN et le développement du cancer, avec des influences potentielles sur la survie.

Examen du domaine Justification et état actuel des connaissances A) Immuno-modulation Des preuves convergentes provenant d'études animales et d'études sur des lignées cellulaires humaines indiquent que différents anesthésiques ont des effets opposés sur le système immunitaire. Les hypnotiques par inhalation couramment utilisés sont dans ce contexte pro-inflammatoires, alors que l'agent hypnotique propofol administré par voie intraveineuse est anti-inflammatoire et également anti-oxydant. Quelques études cliniques ont indiqué des effets similaires chez les patients, et une revue récente a suggéré que "l'adaptation d'un plan d'anesthésie aux besoins du patient deviendra de plus en plus critique, et l'immunologie devrait aider dans cette poursuite".

Plus précisément, des études antérieures ont étudié les effets immunologiques de différents anesthésiques sur les monocytes, les macrophages, les cellules tueuses naturelles, les cellules t-cytotoxiques et les cellules t-helper. En affectant les cellules t-helper, les anesthésiques affectent indirectement la production de médiateurs anti-inflammatoires, tels que l'interleukine-4 et -10. Les anesthésiques affectent également la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que le facteur de nécrose tumorale alpha et les interleukines-1 et -6. De plus, les effets pourraient être indirects en bloquant ou non la réponse chirurgicale au stress via l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le système nerveux sympathique. Ainsi, les hormones de stress, telles que les catécholamines et le cortisol, induisent des effets inhibiteurs sur les fonctions immunitaires. De manière très complexe, le système neuroendocrinien ainsi que les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires augmentent leurs effets immunosuppresseurs. Pris ensemble, les résultats de recherches antérieures confirment que les hypnotiques par inhalation sont immunosuppresseurs chez les souris ainsi que chez les humains.

Des découvertes antérieures indiquent également d'autres effets indésirables des hypnotiques par inhalation qui pourraient être liés à des processus immunologiques. Par exemple, les hypnotiques par inhalation semblent augmenter la survenue de métastases cancéreuses. Ces effets indésirables n'ont pas été retrouvés pour le propofol. En revanche, le propofol semble inhiber la croissance tumorale et réduire la tendance à induire des métastases.

Le domaine de recherche de l'immuno-modulation des anesthésiques a récemment été passé en revue par Kurosawa et Kato. Ils ont conclu que "les anesthésistes cliniques devraient sélectionner les anesthésiques et choisir les méthodes d'anesthésie en tenant compte de la situation clinique et de l'état immunitaire des patients gravement malades, en ce qui concerne la mortalité à long terme, la morbidité et le pronostic optimal". Une note clé est que "de nombreuses enquêtes in vitro ont élucidé l'effet immunosuppresseur dose-dépendant et dépendant du temps des anesthésiques volatils (lire par inhalation) sur diverses cellules immunitaires". Il a été souligné dans une autre revue par Meiler, "que le processus périopératoire pourrait être responsable d'événements indésirables ultérieurs", et la nécessité de "comprendre la biologie et l'immunologie sous-jacentes devrait être particulièrement utile dans cette poursuite". Ainsi, le choix de l'hypnotique peut affecter la survie après chirurgie du cancer. Plus précisément, les effets combinés du stress chirurgical et du fardeau du cancer et peut-être d'autres circonstances aggravantes, telles que l'âge avancé et la malnutrition, peuvent jouer un rôle prépondérant dans la morbidité et la mortalité postopératoires.

B) Génotoxicité Les agents génotoxiques peuvent affecter négativement la survie des patients après une chirurgie du cancer, car le lien entre les dommages à l'ADN et le développement du cancer est bien connu. La génotoxicité potentielle des agents anesthésiques par inhalation chez les patients et le personnel exposé dans les blocs opératoires a été étudiée à la fois in vitro et in vivo. Une relation dose-réponse pour l'exposition aux agents par inhalation et les dommages à l'ADN a été suggérée. Les techniques utilisées, le taux d'échange de chromatides sœurs dans les lymphocytes et le dosage des comètes alcalines, comme indicateurs de génotoxicité sont bien validés, et ils sont fréquemment utilisés dans d'autres contextes. Les agents inhalés semblent être systématiquement génotoxiques, alors que le propofol, moins étudié, ne semble pas l'être.

Description du projet : Étude de cohorte rétrospective et de suivi.

Patients Nous avons dans un système administratif des données démographiques, anesthésiques et chirurgicales enregistrées par ordinateur disponibles pour tous les patients exposés à l'anesthésie et à la chirurgie, datées du 1er janvier 1998 au 31 décembre 2009. Les données incluent le choix de l'hypnotique. Le tout env. 4500 patients opérés d'un cancer du sein, colorectal ou cutané (mélanome malin) ont été extraits de ce registre. Les données démographiques, anesthésiques et chirurgicales restantes seront extraites des dossiers papier individuels des patients. Une base de données sera construite dans le programme statistique pour les sciences sociales, SPSS (Chicago, IL, USA). Les données accessibles sur les résultats sont stockées au Centre régional d'oncologie d'Uppsala.

Biais, en particulier facteurs de confusion majeurs potentiels, contrôle des

1. Le risque de biais de sélection est un inconvénient majeur inhérent à une étude rétrospective. Ici, le risque est considéré comme faible en raison de l'utilisation non sélective des hypnotiques. Les erreurs de classification seront corrigées au niveau individuel et les facteurs de confusion importants identifiés au niveau du groupe, cf. bas.
2. La répartition des différentes caractéristiques démographiques entre les deux groupes sera contrôlée par l'enquête approfondie de chaque dossier individuel de patient. Des données sur le type et le stade du cancer, ainsi que différents marqueurs pronostiques seront également inclus. Toute distribution inégale de ces facteurs de confusion sera identifiée. Les données sur la consommation d'alcool ne seront pas disponibles.
3. Les opioïdes affectent également le système immunitaire, et ils constitueront donc théoriquement des facteurs de confusion majeurs. C'est le cas de la morphine, que nous n'utilisons jamais en peropératoire. Il a été prouvé que les opioïdes synthétiques, tels que le fentanyl, l'alfentanil et le rémifentanil, que nous utilisons tous en peropératoire, ne suppriment pas la réponse immunitaire comme le fait la morphine. Au contraire, les opioïdes synthétiques peuvent avoir des effets positifs dans ce contexte. Nous utilisons des opioïdes synthétiques pour chaque patient chirurgical de notre hôpital, comme le font la plupart des autres hôpitaux dans le monde. Nous n'avons aucune raison de suspecter une administration inégale de morphine postopératoire aux deux groupes d'étude, mais cela doit également être contrôlé lors de l'extraction des données.
4. Le protoxyde d'azote altère la défense immunitaire et altère également la production d'ADN en inhibant le composant vitamine B12 de la méthionine synthétase. L'oxyde nitreux sera un facteur de confusion potentiel pour une fraction de notre population d'étude. Reste à savoir lors d'un examen approfondi de nos données, si l'utilisation du protoxyde d'azote était équitablement répartie entre nos deux groupes d'étude ?
5. La transfusion de globules rouges peut affecter la survie après une chirurgie du cancer. Un effet immunosuppresseur du matériau allogénique est une cause suggérée. Nous identifierons les patients ayant des transfusions de globules rouges périopératoires, contrôlerons la distribution entre les groupes et les inclurons dans une analyse de sous-groupe.
6. Une anesthésie précédente ou ultérieure administrée à proximité de la procédure index constitue un facteur de confusion important et doit donc être identifiée. Une décision exécutive a été prise définissant ce laps de temps de ± 1 an à compter de l'opération d'indexation. Les patients qui ont été anesthésiés une fois ou plus en plus de l'opération index dans ce laps de temps, et les patients qui ont été anesthésiés depuis la fin de la période jusqu'à l'inclusion dans l'étude constitueront des sous-groupes séparés. En conséquence, ils seront analysés séparément. Nous supposons que 10 à 20 % des patients ont eu une autre anesthésie générale dans l'intervalle de temps défini. Cette hypothèse est basée sur une petite enquête pilote de 100 patients de la cohorte.
7. Différentes thérapies adjuvantes contre le cancer avec une toxicité puissante et des effets secondaires graves seront également enregistrées et contrôlées d'un point de vue confondant.

Couplage et appariement des bases de données La base de données administrative, créée comme décrit ci-dessus, sera liée aux registres régionaux de qualité au Centre régional d'oncologie (ROC) à Uppsala. Il a été constaté que les registres étaient complets à plus de 97 % par rapport au registre suédois du cancer (SCR), auquel la déclaration est obligatoire et réglementée par la loi. Le SCR contient uniquement des diagnostics et ne contient aucune information clinique. Le ROC comprend un registre de qualité pour le cancer du sein, qui a été lancé en 1992. Un registre du cancer du côlon a été ouvert en 1995, un autre pour le mélanome a été ouvert en 1996 et un pour le cancer du rectum a été créé en 1997. Ces registres contiennent des informations sur le mode de détection, l'histopathologie, le stade au moment du diagnostic, d'autres marqueurs pronostiques et le traitement complémentaire administré. Par conséquent, des données oncologiques et des résultats complets seront disponibles pour tous les types de cancer inclus dans l'étude dans la période de temps définie. Des données sur le type et le stade du cancer, ainsi que différents marqueurs pronostiques enregistrés dans les registres oncologiques seront extraits, ainsi que des données sur les récidives de la maladie, le statut vital et la date et la cause du décès. Le numéro d'identification personnel unique sera remplacé par des numéros de série non identifiés, afin de garantir l'anonymat de chaque personne après la sécurisation des données.

Analyse Le principal critère d'évaluation sera une comparaison de la survie globale à l'aide d'une analyse du temps jusqu'à l'événement. La survie globale cumulée à 1 et 5 ans sera évaluée à l'aide de la méthode de Kaplan Meier et les estimations seront comparées entre les patients recevant du sévoflurane ou du propofol. Dans une prochaine étape, des modèles de risque proportionnel de Cox seront calculés pour évaluer le risque de décès ajusté pour les modificateurs d'effets potentiels et les facteurs de confusion. Il y aura également des stratifications pour différents types de tumeurs, le statut cardio-pulmonaire, la classe ASA, etc. Des rapports de risque (HR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % seront présentés pour tous les modèles. Des analyses de sous-groupes seront entreprises pour les patients ayant plus d'un anesthésique dans le délai défini ; a) donné le même hypnotique que lors de la procédure d'indexation, b) donné l'autre hypnotique à la ou aux différentes occasions ; et c) pour les patients ayant un ou plusieurs anesthésiques en dehors de la période définie.

Statistiques Une différence absolue cliniquement pertinente dans la survie à cinq ans serait de 5 %, par ex. une différence entre 85 % et 80 %, ce dernier étant une moyenne de survie à un an pour la période d'intérêt pour le cancer du sein, qui constitue le groupe le plus important de l'étude. Avec plus de 3000 patients anesthésiés au sévoflurane, et plus de 1000 patients anesthésiés au propofol, nous aurons une puissance de 95% pour détecter la différence avec une valeur P <0,05, c'est-à-dire qu'il y aura une bonne marge pour une perte imprévue de exclusions de données ou idem.

Éthique Le projet a été accepté par le comité régional d'éthique le 21 janvier 2009 (2008/350). L'approche rétrospective ne créera pas de considérations éthiques.

Signification Les effets indésirables de l'anesthésie sur la survie ont une forte pertinence pour le traitement global du cancer. Toute suspicion d'un effet secondaire aussi dramatique qu'une immunomodulation ou une génotoxicité potentiellement fatale doit être étudiée.

Si les hypothèses sont confirmées, les résultats de la présente étude seront utilisés pour un essai contrôlé randomisé (ECR) à grande échelle dans plusieurs centres afin de comparer les deux agents, ce qui pourrait entraîner un changement de pratique si les résultats étaient positifs. . Si l'hypothèse est écartée, le choix entre inhalation et anesthésie intraveineuse ne sera pas influencé par des considérations oncologiques, ce qu'il est important de savoir, même s'il doit également être confirmé par un ECR.