Vaikuttaako nukutuslääkkeiden valinta syöpäkuolleisuuteen?

Tarkoitus ja tavoitteet Tietuelinkityksen avulla yhdistetään kahden rekisterin tiedot, jotta voidaan jälkikäteen tarkastella mahdollisia yhteyksiä rinta-, paksusuolen- tai ihosyövästä selviytymisen ja syövän kirurgisen poiston aikana käytettävän hypnoottisen lääkkeen välillä.

Oletamme, että: yhden ja viiden vuoden eloonjäämisaste radikaalin rinta-, paksusuolen- tai ihosyövän leikkauksen jälkeen yleisanestesiassa on merkittävästi korkeampi potilailla, jotka ovat saaneet suonensisäisesti annettua hypnoottista propofolia verrattuna eloonjäämiseen potilailla, jotka ovat altistuneet inhaloitavalle hypnoottiselle sevofluraanille. .

Hypoteesi perustuu: 1) tietoon kahden eri anesteetin vastakkaisista vaikutuksista immuunijärjestelmään ja niiden erilaisista genotoksisista mahdollisuuksista 2) immuunijärjestelmän tilan ja syövän kasvun sekä DNA-vaurioiden vakiintuneisiin yhteyksiin. ja syövän kehittyminen, mikä voi vaikuttaa eloonjäämiseen.

Alan kysely Perusteet ja tämänhetkinen tietämys A) Immunomodulaatio Eläintutkimuksista ja ihmissolulinjoja koskevista tutkimuksista saadut yhtenevät todisteet osoittavat, että eri anestesia-aineilla on päinvastaiset vaikutukset immuunijärjestelmään. Yleisesti käytetyt inhalaatiohypnoottiset lääkkeet ovat tässä yhteydessä tulehdusta edistäviä, kun taas suonensisäisesti annosteltava unilääkkeiden propofoli on anti-inflammatorinen ja myös antioksidantti. Muutamat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet samanlaisia ​​vaikutuksia potilailla, ja äskettäinen katsaus on ehdottanut, että "puudutussuunnitelman räätälöiminen potilaan tarpeisiin tulee yhä kriittisemmäksi, ja immunologian pitäisi auttaa tässä pyrkimyksessä".

Tarkemmin sanottuna aikaisemmissa tutkimuksissa on tutkittu eri anestesia-aineiden immunologisia vaikutuksia monosyytteihin, makrofageihin, luonnollisiin tappajasoluihin, t-sytotoksisiin soluihin ja t-auttajasoluihin. Vaikuttamalla t-auttajasoluihin anestesia vaikuttaa epäsuorasti anti-inflammatoristen välittäjien, kuten interleukiini-4:n ja -10:n, tuotantoon. Anesteetit vaikuttavat myös tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä alfan ja interleukiini-1:n ja -6:n, tuotantoon. Lisäksi vaikutukset voivat olla epäsuoria estämällä tai ei-salpaamalla kirurgisen stressivasteen hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin ja sympaattisen hermoston kautta. Siten stressihormonit, kuten katekoliamiinit ja kortisoli, välittävät immuunitoimintoja estäviä vaikutuksia. Erittäin monimutkaisella tavalla neuroendokriininen järjestelmä yhdessä sekä tulehdusta edistävien että anti-inflammatoristen sytokiinien kanssa lisää niiden immunosuppressiivisia vaikutuksia. Yhdessä aiempien tutkimusten tulokset tukevat sitä, että inhaloitavat unilääkkeet ovat immuunivastetta heikentäviä sekä hiirillä että ihmisillä.

Aiemmat havainnot viittaavat myös muihin inhaloitavien unilääkkeiden haittavaikutuksiin, jotka voivat liittyä immunologisiin prosesseihin. Esimerkiksi inhalaatiohypnoottiset lääkkeet näyttävät lisäävän syövän etäpesäkkeiden esiintymistä. Näitä haittavaikutuksia ei ole havaittu propofolilla. Sitä vastoin propofoli näyttää estävän kasvaimen kasvua ja vähentävän taipumusta aiheuttaa etäpesäkkeitä.

Kurosawa ja Kato tarkastelivat äskettäin anestesialääkkeiden immunomodulaation tutkimusalaa. He päättelivät, että "kliinisten anestesiologien tulee valita anestesia-aineet ja anestesiamenetelmät ottamalla huolellisesti huomioon kliinisen tilanteen ja kriittisesti sairaiden potilaiden immuunitilanteen pitkän aikavälin kuolleisuuden, sairastuvuuden ja optimaalisen ennusteen suhteen". Keskeinen huomautus on, että "monet in vitro -tutkimukset ovat selventäneet haihtuvien (lue sisäänhengittävien) anestesia-aineiden annoksesta riippuvaa ja ajasta riippuvaa immunosuppressiivista vaikutusta erilaisiin immuunisoluihin". Toisessa Meilerin katsauksessa korostettiin, että "perioperatiivinen prosessi voi olla vastuussa myöhemmistä haittatapahtumista", ja tarpeesta "ymmärtää taustalla oleva biologia ja immunologia pitäisi olla erityisen hyödyllistä tässä pyrkimyksessä". Siten hypnoottisen lääkkeen valinta voi vaikuttaa eloonjäämiseen syöpäleikkauksen jälkeen. Tarkemmin sanottuna leikkausstressin ja syöpätaakan sekä kenties muiden pahentavien olosuhteiden, kuten korkean iän ja aliravitsemuksen, yhteisvaikutuksilla voi olla merkittävä rooli leikkauksen jälkeisessä sairastumisessa ja kuolleisuudesta.

B) Genotoksisuus Genotoksiset aineet voivat vaikuttaa negatiivisesti potilaan eloonjäämiseen syöpäleikkauksen jälkeen, koska yhteys DNA-vaurion ja syövän kehittymisen välillä on tunnettu. Inhaloitavien anestesia-aineiden mahdollista genotoksisuutta potilailla ja altistuneella henkilökunnalla leikkaussaleissa on tutkittu sekä in vitro että in vivo. Annos-vastesuhdetta hengitysteitse altistumiselle ja DNA-vaurioille on ehdotettu. Käytetyt tekniikat, sisarkromatidin vaihtonopeus lymfosyyteissä ja alkalinen komeettamääritys genotoksisuuden indikaattoreina ovat hyvin validoituja, ja niitä käytetään usein muissa yhteyksissä. Inhaloitavat aineet näyttävät olevan jatkuvasti genotoksisia, kun taas vähemmän tutkittu propofoli ei näytä olevan sitä.

Hankkeen kuvaus: Retrospektiivinen, seurantakohorttitutkimus.

Potilaat Meillä on hallinnollisessa järjestelmässä tietokoneella kirjatut demografiset, anestesia- ja kirurgiset tiedot kaikista anestesialle ja leikkauksille altistuneista potilaista 1.1.1998-31.12.2009. Tietoihin sisältyy hypnoottisen aineen valinta. Kaikki n. Tästä rekisteristä on poimittu 4500 rinta-, paksusuolen- tai ihosyövän (pahanlaatuisen melanooman) vuoksi leikattua potilasta. Loput kiinnostavat demografiset, anestesia- ja kirurgiset tiedot poimitaan potilaan yksittäisistä paperitiedostoista. Tietokanta rakennetaan Statistical Program for Social Sciences, SPSS:ään (Chicago, IL, USA). Saatavilla olevat tulostiedot säilytetään Uppsalan aluesyöpäkeskuksessa.

Bias, erityisesti mahdolliset suuret sekaannukset, hallinta

1. Valintaharhan riski on retrospektiivisen tutkimuksen luontainen suuri haitta. Tässä riskiä pidetään alhaisena hypnoottisten lääkkeiden ei-selektiivisen käytön vuoksi. Luokitteluvirheet korjataan yksilötasolla ja tärkeät sekaannukset tunnistetaan ryhmätasolla, ks. alas.
2. Erilaisten demografisten ominaisuuksien jakautumista näiden kahden ryhmän välillä valvotaan jokaisen yksittäisen potilastiedoston perusteellisella tutkimuksella. Mukaan otetaan myös tiedot syövän tyypistä ja vaiheesta sekä erilaiset prognostiset markkerit. Tällaisten sekatekijöiden epätasainen jakautuminen tunnistetaan. Tietoja alkoholin kulutuksesta ei ole saatavilla.
3. Opioidit vaikuttavat myös immuunijärjestelmään, ja siksi ne ovat teoriassa suuria hämmentäviä. Tämä pätee morfiiniin, jota emme koskaan käytä leikkauksen aikana. Synteettiset opioidit, kuten fentanyyli, alfentaniili ja remifentaniili, joita kaikki käytämme leikkauksen aikana, eivät ole osoittaneet tukahduttavan immuunivastetta kuten morfiini. Päinvastoin, synteettisillä opioideilla voi olla myönteisiä vaikutuksia tässä yhteydessä. Käytämme synteettisiä opioideja jokaiselle kirurgiselle potilaalle sairaalassamme, kuten useimmat muut sairaalat maailmanlaajuisesti. Meillä ei ole mitään syytä epäillä leikkauksen jälkeisen morfiinin epätasaista antoa molemmille tutkimusryhmille, mutta tämä on myös valvottava tietojen poiminnan aikana.
4. Dityppioksiduuli heikentää immuunipuolustusta ja heikentää myös DNA:n tuotantoa inhiboimalla metioniinisyntetaasin B12-vitamiinikomponenttia. Dityppioksidi on mahdollinen hämmennys murto-osalle tutkimusväestöstämme. Tietojemme perusteellisen tutkimuksen aikana jää nähtäväksi, jakautuiko typpioksiduuliin käyttö tasaisesti kahden tutkimusryhmämme kesken?
5. Punasolujen siirto voi vaikuttaa eloonjäämiseen syöpäleikkauksen jälkeen. Allogeenisen materiaalin immuunivastetta heikentävä vaikutus on yksi ehdotettu syy. Tunnistamme potilaat, joilla on perioperatiivisia punasolusiirtoja, ohjaamme jakautumista ryhmien välillä ja sisällytämme heidät alaryhmäanalyysiin.
6. Indeksitoimenpiteen läheisyydessä annettu edellinen tai myöhempi anestesia on tärkeä hämmentävä ja siksi se on tunnistettava. Tehtiin johtopäätös, jonka mukaan tämä aikajakso on ± 1 vuosi indeksin toiminnasta. Potilaat, jotka nukutettiin kerran tai useammin indeksileikkauksen lisäksi tämän ajanjakson aikana, ja potilaat, jotka nukutettiin ajanjakson lopusta tutkimukseen sisällyttämiseen asti, muodostavat erilliset alaryhmät. Sen vuoksi ne analysoidaan erikseen. Oletamme, että 10-20 %:lla potilaista oli toinen yleisanestesia määritetyn ajanjakson sisällä. Tämä oletus perustuu pieneen kohortin 100 potilaan pilottitutkimukseen.
7. Myös erilaisia ​​adjuvanttisyöpähoitoja, joilla on voimakas toksisuus ja vakavia sivuvaikutuksia, rekisteröidään ja valvotaan hämmentävästä näkökulmasta.

Tietokantojen linkittäminen ja yhteensovittaminen Edellä kuvatulla tavalla luotu hallinnollinen tietokanta liitetään tietuelinkitykseen Uppsalan alueellisen syöpäkeskuksen (ROC) alueellisiin laaturekistereihin. Rekisterien on todettu olevan >97 % täydellisiksi verrattuna Ruotsin syöpärekisteriin (SCR), johon ilmoittaminen on pakollista ja lailla säädeltyä. SCR sisältää vain diagnoosit, eikä se sisällä kliinisiä tietoja. ROC sisältää rintasyövän laaturekisterin, joka aloitettiin vuonna 1992. Paksusuolisyöpärekisteri käynnistettiin vuonna 1995, toinen melanoomarekisteri käynnistettiin vuonna 1996 ja peräsuolen syöpää koskeva rekisteri perustettiin vuonna 1997. Nämä rekisterit sisältävät tietoa havaitsemistavasta, histopatologiasta, diagnoosivaiheesta, muista prognostisista markkereista ja annetusta täydentävästä hoidosta. Siten täydelliset onkologiset ja tulostiedot ovat saatavilla kaikista tutkimukseen sisältyvistä syövistä määritellyn ajan kuluessa. Poimitaan tietoa syövän tyypistä ja vaiheesta sekä erilaisista onkologisiin rekistereihin kirjatuista ennustemarkkereista sekä tiedot sairauden uusiutumisesta, elintilasta sekä kuolinajankohdasta ja -syystä. Ainutlaatuinen henkilötunnus korvataan tunnistamattomilla sarjanumeroilla, jotta varmistetaan jokaisen henkilön anonymiteetti tietoturvan jälkeen.

Analyysi Pääpäätetapahtuma on kokonaiseloonjäämisen vertailu käyttämällä aika-tapahtumaan perustuvaa analyysiä. Kumulatiivinen 1 ja 5 vuoden kokonaiseloonjääminen arvioidaan Kaplan Meier -menetelmällä ja arvioita verrataan sevofluraania tai propofolia saaneiden potilaiden välillä. Seuraavassa vaiheessa lasketaan Cox Proportional -vaaramallit kuolemanriskin arvioimiseksi mahdollisten vaikutusten modifioijien ja hämmennysten mukaan. Myös erityyppisiä kasvaimia, sydän- ja keuhkosairauksia, ASA-luokkaa jne. jaetaan kerroksittain. Kaikille malleille esitetään riskisuhteet (HR) 95 %:n luottamusvälillä (CI). Alaryhmäanalyysit suoritetaan potilaille, joilla on useampi kuin yksi anestesia määritetyn ajan kuluessa; a) annettu sama hypnootti kuin indeksitoimenpiteen aikana, b) annettu toinen hypnootti eri tilaisuuksissa; ja c) potilaille, joilla on yksi tai useampi anestesia määritellyn aikakehyksen ulkopuolella.

Tilastot Kliinisesti merkittävä absoluuttinen ero viiden vuoden eloonjäämisessä olisi 5 %, esim. ero 85 % ja 80 % välillä, jälkimmäinen on keskimääräinen vuoden eloonjäämisaika rintasyövän kiinnostavalla jaksolla, joka muodostaa tutkimuksen suurimman ryhmän. Kun yli 3 000 potilasta on nukutettu sevofluraanilla ja yli 1 000 potilasta, jotka on nukutettu propofolilla, meillä on 95 % kyky havaita ero P-arvolla < 0,05, eli meillä on hyvä marginaali odottamattomalle tiedot tai vastaavat poissulkemiset.

Etiikka Alueellisen eettisen toimikunnan hyväksymä hanke 21.1.2009 (2008/350). Takautuva lähestymistapa ei luo eettisiä näkökohtia.

Merkitys Anestesian ei-toivotuilla eloonjäämisvaikutuksilla on suuri merkitys koko syövän hoidossa. Kaikki epäilyt sellaisista dramaattisista sivuvaikutuksista, kuten mahdollisesti kuolemaan johtava immunomodulaatio tai genotoksisuus, on tutkittava.

Jos hypoteesit vahvistuvat, tämän tutkimuksen tuloksia käytetään laajamittaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) useissa keskuksissa näiden kahden aineen vertailua varten, ja tämä voi puolestaan ​​johtaa muutokseen käytännössä, jos tulokset ovat positiivisia. . Jos hypoteesi suljetaan pois, onkologiset näkökohdat eivät vaikuta valintaan inhalaation ja suonensisäisen anestesian välillä, mikä on tärkeää tietää, vaikka se on myös vahvistettava RCT:ssä.