Primovist® の肝臓への取り込みに対する OATP1B1 および OATP1B3 遺伝子型の影響

ガドリニウム-エトキシベンジル-ジエチレントリアミン-五酢酸 (ガドキセテート、Gd-EOB-DTPA、Primovist®) は、細胞外液マーカー ガドペンテテート (Magnevist®) に基づいて、磁気共鳴画像法 (MRI) 用に新たに開発された常磁性肝胆道造影剤です。 静脈内投与後、Gd-EOB-DTPA は血管内および細胞外の空間内に急速に分布し、肝細胞によって選択的に取り込まれます。 この化合物は、主に 2 つの経路によって血液および体から排出されます。腎臓の糸球体濾過と肝胆道排泄です。 正弦波血液からの Gd-EOB-DTPA の肝臓での取り込みは、有機陰イオン輸送体 (OATP) ファミリーの特定の肝臓輸送体によって影響を受けるという多くの証拠があります。

高度に肝臓に特異的な薬剤は、限局性肝病変（腺腫、限局性結節性過形成、肝細胞癌）の検出の質を著しく改善することが実証されています。 ガドキセテートは、正常な肝実質と肝細胞起源の限局性肝病変の両方に取り込まれるため、肝細胞を含む組織と肝細胞を含まない組織を区別することができます。 一部の適応症では (例: 肝細胞癌患者の術前評価）、Gd-EOB-DTPA のような肝臓特異的造影剤は、二相性スパイラル CT よりも優れています。

Gd-EOB-DTPA の静脈内投与後の肝増強は、ブロモスルホフタレイン、タウロコール酸、およびリファンピシンによって阻害されることが知られています。 明らかに、Gd-EOB-DTPA と他の薬剤は、肝細胞の有機陰イオン輸送体をめぐって競合します。 Oatp1 cRNA を注入した Xenopus leavis の卵母細胞では、ガドキセチン酸の飽和可能な取り込みが実証されています。 ヒト有機陰イオン輸送ポリペプチド (OATP) 1B1 (以前の名前: OATP-C、L-ST1、OATP2) は、胆汁酸、ビリルビン、ペプチド、ステロイド複合体などのいくつかの内因性および外因性化合物の肝臓での取り込みに関与しています。甲状腺ホルモン、メトトレキセート、スタチン、エゼチミブは主に肝細胞の側底膜で発現し、Gd-EOB-DTPA はこの取り込みトランスポーターの基質である可能性があります。

OATP1B1 の機能に関連する一塩基多型 (SNP) が記載されており、トランスポーター機能が著しく低下し、in vivo でプラバスタチンとエゼチミブの血漿濃度を変化させることさえ示されているため、OATP1B1 のいくつかの遺伝子型の影響を調査したいと考えています。 Gd-EOB-DTPAの処分について。 OATP1B1 の *15 および *5 保因者は、脂質低下能の低下とスタチン誘発性ミオパシーの増加を示すと記載されていましたが、*1b 保因者は、エゼチミブのバイオアベイラビリティーが大幅に低下しました。 OATP1B1 *15 および *1b のような興味深いハプロタイプは、実際にはヨーロッパの被験者では比較的一般的であるという事実により、Gd-EOB-DTPA 薬物動態および肝臓の磁気共鳴イメージングにおけるさまざまな信号強度に対するその影響を定義する予定です。

OATP 1B3 (以前の名前: OATP8、LST-2) は、肝細胞の側底膜でも主に発現し、胆汁酸、17β-グルクロノシルエストラジオール、BSP、またはジゴキシンなどのいくつかの内因性および外因性化合物の肝臓での取り込みに関与しています。

Primovist® が OATP1B1 の基質であるだけでなく、2 番目の肝臓特異的取り込みトランスポーター OATP1B3 の基質でもあるという、私たちの研究室でのごく最近の実験的研究からの証拠があります。 MRT 造影剤は、ヒト OATP1B1 および OATP1B3 でトランスフェクトされた HEK での BSP の取り込みを阻害し、トランスフェクトされていない親細胞よりもこれらの細胞によりよく取り込まれます。 したがって、OATP1B3 は OATP1B1 に加えて、ヒトの肝臓における特異的な取り込みトランスポーターである可能性があると結論付けました。

ごく最近、OATP1B3 の少なくとも 6 つの一塩基多型 (SNP) が文献に記載されています。 それらのうち少なくとも 2 つが機能的に関連があると説明されました: 334T>G (Ser112Ala) および 699G>A (met233Ile)。 ヨーロッパの白人における 334T>G および 699G>A バリアントの対立遺伝子頻度は、それぞれ 74% および 71% であると報告されました。

OATP1B3 輸送機能と細胞局在に対するこれらのアミノ酸置換の影響は、基質と細胞株に依存しているようです。 ヒトでは、OATP1B3*2 がエリスロマイシンの肝臓への取り込みに明らかに影響を与えることが示されており、したがってがん患者の ERMBT (エリスロマイシン呼気検査) の結果にも影響を与えています。

したがって、OATP1B3 334T>G および OATP1B3 699G>A のキャリアを Primovist® の試験に含めて、選択的肝取り込みキャリア OATP1B3 が OATP1B1 に加えて MRI 造影剤の肝臓取り込みに関与しているかどうかを確認する予定です。

いくつかの動物実験では、Gd-EOB-DTPA の増強の減少が、急性肝炎、脂肪肝、胆汁うっ滞のモデルで観察されました。 明らかに、ガデキソテートの肝臓への取り込みは、肝細胞の機能の変化につながる肝疾患によって決定される可能性があります。 したがって、この研究のさらなる目的は、肝臓の MR イメージングを受ける 60 人の患者における Gd-EOB-DTPA 薬物動態および信号強度に対する肝疾患の影響、および OATP1B1 遺伝子型によるその可能な変更を評価することです。