Indflydelsen af ​​OATP1B1 og OATP1B3 genotyperne på den hepatiske optagelse af Primovist®

Gadolinium-ethoxybenzyl-diethylentriamin-pentaeddikesyre (Gdoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) er et nyudviklet paramagnetisk hepatobiliært kontrastmiddel til magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) baseret på den ekstracellulære væskemarkør gadopentetat (Magnevist®). Efter intravenøs administration fordeler Gd-EOB-DTPA sig hurtigt i de intravaskulære og ekstracellulære rum og optages selektivt af hepatocytter. Forbindelsen elimineres fra blodet og fra kroppen hovedsageligt ad to veje: glomerulær filtration af nyrerne og hepatobiliær udskillelse. Der er mange beviser for, at den hepatiske optagelse af Gd-EOB-DTPA fra det sinusformede blod er påvirket af specifikke hepatiske transportører fra familien af ​​organiske aniontransportører (OATP).

For det meget leverspecifikke middel er det blevet påvist, at det markant forbedrer kvaliteten af ​​detektion af fokale leverlæsioner (adenom, fokal nodulær hyperplasi, hepatocellulært karcinom). Fordi gadoxetat optages både i det normale leverparenkym såvel som i fokale leverlæsioner af hepatocellulær oprindelse, gør det muligt at skelne mellem hepatocytholdigt og ikke-hepatocytholdigt væv. I nogle indikationer (f.eks. præoperativ evaluering af patienter med hepatocellulært karcinom), leverspecifikke kontrastmidler som Gd-EOB-DTPA er overlegne i forhold til bifasisk spiral computertomografi.

Leverforstærkning efter intravenøs administration af Gd-EOB-DTPA er kendt for at blive hæmmet af bromosulfophthalein, taurocholat og rifampicin. Det er klart, at Gd-EOB-DTPA og andre lægemidler konkurrerer om de organiske aniontransportører af hepatocytterne. I Oatp1 cRNA-injicerede oocytter af Xenopus leavis er en mættelig optagelse af gadoxetinsyre blevet påvist. Siden det humane organiske aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 (tidligere navne: OATP-C, L-ST1, OATP2), som er ansvarlig for den hepatiske optagelse af adskillige endogene og eksogene forbindelser som galdesyrer, bilirubin, peptider, steroidkonjugater, thyreoideahormoner, methotrexat, statiner og ezetimibe, er overvejende udtrykt i den basolaterale membran af hepatocytter, Gd-EOB-DTPA kan være et substrat for denne optagelsestransportør.

Fordi der var beskrevet funktionelle relevante enkeltnukleotidpolymorfier (SNP) for OATP1B1, som var ansvarlige for markant reduceret transportørfunktion, og som endda viste sig at ændre plasmakoncentrationer af pravastatin og ezetimib in vivo, ønsker vi at undersøge virkningen af ​​flere genotyper af OATP1B1 om disponering af Gd-EOB-DTPA. Mens *15 og *5-bærere af OATP1B1 blev beskrevet at udvise nedsat lipidsænkende styrke og øget statin-induceret myopati, udøvede *1b-bærere en signifikant reduceret biotilgængelighed af ezetimib. På grund af det faktum, at de interessante haplotyper som OATP1B1 *15 og *1b faktisk er relativt almindelige i europæiske forsøgspersoner, har vi til hensigt at definere dens indflydelse på Gd-EOB-DTPA farmakokinetik og på forskellige signalintensiteter i magnetisk resonansbilleddannelse af leveren.

OATP 1B3 (tidligere navne: OATP8,LST-2), som også overvejende udtrykkes i den basolaterale membran af hepatocytter, er ansvarlig for den hepatiske optagelse af adskillige endogene og eksogene forbindelser som galdesyrer, 17β-glucuronosylestradiol, BSP eller digoxin.

Der er beviser fra meget nyere eksperimentelle undersøgelser i vores laboratorium, at Primovist® ikke kun er et substrat for OATP1B1, men også af den anden leverspecifikke optagelsestransportør OATP1B3. MRT-kontrastmidlet hæmmer optagelsen af ​​BSP i HEK-transficeret med human OATP1B1 og OATP1B3, og det optages også bedre af disse celler end af ikke-transficerede forældreceller. Derfor konkluderede vi, at OATP1B3 ud over OATP1B1 kan være en specifik optagelsestransportør i human lever.

For ganske nylig er mindst seks enkeltnukleotidpolymorfier (SNP) af OATP1B3 blevet beskrevet i litteraturen. Mindst to af dem blev beskrevet som værende af funktionel relevans: 334T>G (Ser112Ala) og 699G>A (met233Ile). Allelfrekvenserne for 334T>G- og 699G>A-varianterne i europæiske kaukasiere blev rapporteret til at være henholdsvis 74 % og 71 %.

Indflydelsen af ​​disse aminosyresubstitutioner på OATP1B3 transportfunktion og cellulær lokalisering synes at være substrat- og cellelinjeafhængig. Hos mennesker blev det vist, at OATP1B3*2 tydeligvis påvirker leveroptagelsen af ​​erythromycin og dermed resultaterne af ERMBT (erythromycin breath test) hos cancerpatienter.

Derfor planlægges bærere af OATP1B3 334T>G og OATP1B3 699G>A at blive inkluderet i studiet med Primovist® for at bekræfte, om den selektive leveroptagelsesbærer OATP1B3 er involveret i leveroptagelsen af ​​MRI-kontrastmidlet ud over OATP1B1.

I flere dyreforsøg blev der observeret en reduceret forøgelse af Gd-EOB-DTPA i akut hepatitis, fedtlever og kolestasemodeller. Det er klart, at den hepatiske optagelse af gadexotat kan bestemmes af leversygdomme, som fører til en ændret funktion af hepatocytter. Derfor er det et yderligere formål med undersøgelsen at vurdere indflydelsen af ​​leversygdomme på Gd-EOB-DTPA farmakokinetik og signalintensitet og dens mulige modifikation af OATP1B1-genotypen hos 60 patienter, som udsættes for MR-billeddannelse af leveren.