OATP1B1- ja OATP1B3-genotyypin vaikutus Primovistin®:n maksan sisäänottoon

Gadolinium-etoksibentsyyli-dietyleenitriamiini-pentaetikkahappo (Gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) on hiljattain kehitetty paramagneettinen hepatobiliaarinen varjoaine magneettikuvaukseen (MRI), joka perustuu solunulkoisen nesteen markkeri gadopentetaattiin (Magnevist®). Laskimonsisäisen annon jälkeen Gd-EOB-DTPA jakautuu nopeasti suonensisäiseen ja solunulkoiseen tilaan, ja hepatosyytit ottavat sen selektiivisesti. Yhdiste eliminoituu verestä ja elimistöstä pääasiassa kahta reittiä pitkin: munuaisten glomerulussuodatuksen ja maksan ja sappien kautta. On olemassa monia todisteita siitä, että Gd-EOB-DTPA:n maksan sisäänotto sinimuotoisesta verestä vaikuttavat orgaanisen anionin kuljettajaperheen (OATP) spesifiset maksan kuljettajat.

Erittäin maksaspesifisen aineen on osoitettu parantavan huomattavasti fokaalien maksavaurioiden (adenooma, fokaalinen nodulaarinen hyperplasia, hepatosellulaarinen syöpä) havaitsemisen laatua. Koska gadoksetaattia imeytyy sekä normaaliin maksan parenkyymaan että hepatosellulaarista alkuperää oleviin fokaalisiin maksavaurioihin, se mahdollistaa hepatosyyttejä sisältävän ja ei-hepatosyyttejä sisältävän kudoksen erottamisen. Joissakin indikaatioissa (esim. Maksaspesifiset varjoaineet, kuten Gd-EOB-DTPA, ovat parempia kuin kaksivaiheinen spiraalitietokonetomografia.

Bromisulfoftaleiinin, taurokolaatin ja rifampisiinin tiedetään estävän maksan tehoa suonensisäisen Gd-EOB-DTPA:n antamisen jälkeen. Ilmeisesti Gd-EOB-DTPA ja muut lääkkeet kilpailevat hepatosyyttien orgaanisista anionien kuljettajista. Oatp1-cRNA:lla injektoiduissa Xenopus leavis -oosyyteissä on osoitettu gadoksetiinihapon kyllästyvän oton. Koska ihmisen orgaanista anionia kuljettava polypeptidi (OATP) 1B1 (aikaisemmat nimet: OATP-C, L-ST1, OATP2), joka on vastuussa useiden endogeenisten ja eksogeenisten yhdisteiden, kuten sappihappojen, bilirubiinin, peptidien, steroidikonjugaattien, maksamisesta, kilpirauhashormonit, metotreksaatti, statiinit ja etsetimibi, ilmentyvät pääasiassa maksasolujen basolateraalisessa kalvossa, Gd-EOB-DTPA saattaa olla tämän sisäänoton kuljettajan substraatti.

Koska OATP1B1:lle on kuvattu toiminnallisesti merkityksellisiä yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP), jotka olivat vastuussa huomattavasti heikentyneestä kuljettajatoiminnasta ja joiden osoitettiin jopa muuttavan pravastatiinin ja etsetimibin pitoisuuksia plasmassa in vivo, haluamme tutkia useiden OATP1B1-genotyyppien vaikutusta. Gd-EOB-DTPA:n hävittämisestä. Vaikka OATP1B1:n *15- ja *5-kantajilla kuvattiin vähentynyt lipidejä alentava teho ja lisääntynyt statiinin aiheuttama myopatia, *1b-kantajat vähensivät merkittävästi etsetimibin biologista hyötyosuutta. Koska mielenkiintoiset haplotyypit, kuten OATP1B1 *15 ja *1b, ovat itse asiassa suhteellisen yleisiä eurooppalaisissa koehenkilöissä, aiomme määrittää sen vaikutuksen Gd-EOB-DTPA:n farmakokinetiikkaan ja erilaisiin signaalin intensiteettiin maksan magneettikuvauksessa.

OATP 1B3 (aikaisemmat nimet: OATP8,LST-2), joka myös ilmentyy pääasiassa maksasolujen basolateraalisessa kalvossa, on vastuussa useiden endogeenisten ja eksogeenisten yhdisteiden, kuten sappihappojen, 17β-glukuronosyyliestradiolin, BSP:n tai digoksiinin, oton maksamiseen.

Laboratoriomme viimeaikaisista kokeellisista tutkimuksista on saatu näyttöä siitä, että Primovist® ei ole vain OATP1B1:n, vaan myös toisen maksaspesifisen sisäänoton kuljettajan OATP1B3 substraatti. MRT-varjoaine estää BSP:n sisäänottoa ihmisen OATP1B1:llä ja OATP1B3:lla tartunnan saaneessa HEK:ssä ja myös nämä solut ottavat sen paremmin vastaan ​​kuin transfektoimattomat emosolut. Siksi päätimme, että OATP1B3 saattaa olla OATP1B1:n lisäksi spesifinen sisäänoton kuljettaja ihmisen maksassa.

Aivan äskettäin kirjallisuudessa on kuvattu ainakin kuusi OATP1B3:n yhden nukleotidin polymorfismia (SNP). Ainakin kaksi niistä kuvattiin toiminnallisesti merkityksellisiksi: 334T>G (Ser112Ala) ja 699G>A (met233Ile). 334T>G- ja 699G>A-varianttien alleelitaajuuksien ilmoitettiin olevan 74 % ja 71 % eurooppalaisilla valkoihoisilla.

Näiden aminohapposubstituutioiden vaikutus OATP1B3:n kuljetustoimintoon ja solun lokalisaatioon näyttää olevan substraatista ja solulinjasta riippuvainen. Ihmisillä osoitettiin, että OATP1B3*2 vaikuttaa selvästi erytromysiinin maksan ottoon ja siten ERMBT:n (erytromysiinin hengitystestin) tuloksiin syöpäpotilailla.

Siksi OATP1B3 334T>G:n ja OATP1B3 699G>A:n kantajat suunnitellaan sisällytettäväksi Primovist®-tutkimukseen sen varmistamiseksi, onko selektiivinen maksan oton kantaja OATP1B3 osallisena MRI-varjoaineen maksassa OATP1B1:n lisäksi.

Useissa eläintutkimuksissa havaittiin Gd-EOB-DTPA:n vähentynyt lisääntyminen akuutin hepatiitti-, rasvamaksa- ja kolestaasimalleissa. On selvää, että gadeksotaatin maksan otto voi johtua maksasairaudista, jotka johtavat hepatosyyttien muuttuneeseen toimintaan. Siksi tutkimuksen lisätavoitteena on arvioida maksasairauksien vaikutusta Gd-EOB-DTPA:n farmakokinetiikkaan ja signaalin intensiteettiin sekä sen mahdollista muutosta OATP1B1-genotyypin vaikutuksesta 60 potilaalla, joille tehdään maksan MR-kuvaus.