Influencia del genotipo OATP1B1 y OATP1B3 en la captación hepática de Primovist®

El ácido gadolinio-etoxibencil-dietilentriamina-pentaacético (Gadoxetato, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) es un agente de contraste hepatobiliar paramagnético recientemente desarrollado para resonancia magnética nuclear (RMN) basado en el marcador de líquido extracelular gadopentetato (Magnevist®). Después de la administración intravenosa, el Gd-EOB-DTPA se distribuye rápidamente dentro de los espacios intravascular y extracelular y es captado selectivamente por los hepatocitos. El compuesto se elimina de la sangre y del organismo principalmente por dos vías: filtración glomerular de los riñones y excreción hepatobiliar. Hay muchas pruebas de que la captación hepática de Gd-EOB-DTPA de la sangre sinusoidal está influenciada por transportadores hepáticos específicos de la familia de transportadores de aniones orgánicos (OATP).

Se ha demostrado que el agente altamente específico para el hígado mejora notablemente la calidad de detección de lesiones hepáticas focales (adenoma, hiperplasia nodular focal, carcinoma hepatocelular). Debido a que el gadoxetato se capta tanto en el parénquima hepático normal como en lesiones hepáticas focales de origen hepatocelular, permite distinguir entre tejido que contiene hepatocitos y tejido que no contiene hepatocitos. En algunas indicaciones (p. evaluación preoperatoria de pacientes con carcinoma hepatocelular), los medios de contraste específicos para el hígado como Gd-EOB-DTPA son superiores a la tomografía computarizada en espiral bifásica.

Se sabe que la bromosulfoftaleína, el taurocolato y la rifampicina inhiben el realce hepático después de la administración intravenosa de Gd-EOB-DTPA. Obviamente, Gd-EOB-DTPA y otras drogas compiten por los transportadores de aniones orgánicos de los hepatocitos. En ovocitos inyectados con ARNc de Oatp1 de Xenopus leavis, se ha demostrado una captación saturable de ácido gadoxético. Dado que el polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos (OATP) 1B1 (nombres anteriores: OATP-C, L-ST1, OATP2), que es responsable de la absorción hepática de varios compuestos endógenos y exógenos como ácidos biliares, bilirrubina, péptidos, conjugados de esteroides, hormonas tiroideas, metotrexato, estatinas y ezetimiba, se expresa predominantemente en la membrana basolateral de los hepatocitos, Gd-EOB-DTPA podría ser un sustrato de este transportador de captación.

Debido a que se describieron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) funcionales relevantes para OATP1B1, que fueron responsables de una función de transportador notablemente reducida y que incluso se demostró que alteraban las concentraciones plasmáticas de pravastatina y ezetimiba in vivo, queremos investigar el impacto de varios genotipos de OATP1B1 sobre la disposición de Gd-EOB-DTPA. Mientras que se describió que los portadores *15 y *5 de OATP1B1 exhibieron una potencia hipolipemiante disminuida y un aumento de la miopatía inducida por estatinas, los portadores *1b ejercieron una biodisponibilidad significativamente reducida de ezetimiba. Debido al hecho de que los haplotipos interesantes como OATP1B1 *15 y *1b son de hecho relativamente comunes en sujetos europeos, pretendemos definir su influencia en la farmacocinética de Gd-EOB-DTPA y en diferentes intensidades de señal en imágenes de resonancia magnética del hígado.

OATP 1B3 (nombres anteriores: OATP8,LST-2), que también se expresa predominantemente en la membrana basolateral de los hepatocitos, es responsable de la captación hepática de varios compuestos endógenos y exógenos como ácidos biliares, 17β-glucuronosil estradiol, BSP o digoxina.

Hay evidencia de estudios experimentales muy recientes en nuestro laboratorio, que Primovist® no es solo un sustrato de OATP1B1 sino también del segundo transportador de captación específico del hígado OATP1B3. El agente de contraste MRT inhibe la captación de BSP en HEK transfectadas con OATP1B1 y OATP1B3 humanas y también es mejor absorbida por estas células que por las células parentales no transfectadas. Por lo tanto, concluimos que OATP1B3 podría ser, además de OATP1B1, un transportador de captación específico en el hígado humano.

Muy recientemente, se han descrito en la literatura al menos seis polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de OATP1B3. Se describió que al menos dos de ellos tenían relevancia funcional: 334T>G (Ser112Ala) y 699G>A (met233Ile). Se informó que las frecuencias alélicas de las variantes 334T>G y 699G>A en caucásicos europeos eran del 74 % y el 71 %, respectivamente.

La influencia de estas sustituciones de aminoácidos en la función de transporte de OATP1B3 y la localización celular parece depender del sustrato y de la línea celular. En el hombre, se demostró que OATP1B3*2 influye obviamente en la captación hepática de eritromicina y, por lo tanto, en los resultados de la ERMBT (prueba del aliento con eritromicina) en pacientes con cáncer.

Por lo tanto, se planea incluir portadores de OATP1B3 334T>G y OATP1B3 699G>A en el estudio con Primovist® para confirmar si el portador de captación hepática selectiva OATP1B3 está involucrado en la captación hepática del agente de contraste de MRI además de OATP1B1.

En varios estudios con animales se observó una mejora reducida de Gd-EOB-DTPA en modelos de hepatitis aguda, hígado graso y colestasis. Obviamente, la captación hepática de gadexotato podría estar determinada por enfermedades hepáticas que conducen a una función alterada de los hepatocitos. Por lo tanto, otro objetivo del estudio es evaluar la influencia de las enfermedades hepáticas en la farmacocinética y la intensidad de la señal de Gd-EOB-DTPA y su posible modificación por el genotipo OATP1B1 en 60 pacientes que se someten a imágenes de RM del hígado.