Primovist®의 간 흡수에 대한 OATP1B1 및 OATP1B3 유전자형의 영향

Gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine-pentaacetic acid(Gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®)는 세포외액 표지자 gadopentetate(Magnevist®)를 기반으로 자기공명영상(MRI)용으로 새로 개발된 상자성 간담도 조영제입니다. 정맥내 투여 후, Gd-EOB-DTPA는 혈관내 및 세포외 공간에 빠르게 분포하고 간세포에 의해 선택적으로 흡수됩니다. 이 화합물은 주로 신장의 사구체 여과 및 간담도 배설의 두 가지 경로를 통해 혈액 및 신체에서 제거됩니다. 정현파 혈액에서 Gd-EOB-DTPA의 간 흡수가 유기 음이온 수송체(OATP) 계열의 특정 간 수송체에 의해 영향을 받는다는 많은 증거가 있습니다.

고도의 간 특이적 제제에 대해 국소 간 병변(선종, 국소 결절 증식증, 간세포 암종)의 검출 품질을 현저하게 향상시키는 것으로 입증되었습니다. 가독세테이트는 정상적인 간 실질뿐만 아니라 간세포 기원의 국소 간 병변 모두에서 흡수되기 때문에 간세포 함유 조직과 비간세포 함유 조직을 구별할 수 있습니다. 일부 적응증(예: 간세포 암종 환자의 수술 전 평가), Gd-EOB-DTPA와 같은 간 특이 조영제는 2상 나선형 컴퓨터단층촬영보다 우수합니다.

Gd-EOB-DTPA의 정맥 투여 후 간 기능 향상은 bromosulfophthalein, taurocholate 및 rifampicin에 의해 억제되는 것으로 알려져 있습니다. 분명히, Gd-EOB-DTPA 및 기타 약물은 간세포의 유기 음이온 수송체에 대해 경쟁합니다. Xenopus leavis의 Oatp1 cRNA 주입된 난모세포에서 가독세트산의 포화 흡수가 입증되었습니다. 담즙산, 빌리루빈, 펩티드, 스테로이드 접합체, 갑상선 호르몬, 메토트렉세이트, 스타틴 및 에제티미베는 주로 간세포의 기저외막에서 발현되며, Gd-EOB-DTPA는 이 흡수 전달체의 기질일 수 있습니다.

OATP1B1에 대한 기능적 관련 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 기술되었으며, 이는 현저하게 감소된 수송체 기능을 담당하고 심지어 생체 내에서 프라바스타틴 및 에제티미브의 혈장 농도를 변경하는 것으로 나타났기 때문에 우리는 OATP1B1의 여러 유전자형의 영향을 조사하고자 합니다. Gd-EOB-DTPA 처분. OATP1B1의 *15 및 *5 운반체는 지질 강하 효능 감소 및 스타틴 유발 근병증 증가를 나타내는 것으로 기술된 반면, *1b 운반체는 에제티미브의 생체이용률을 상당히 감소시켰습니다. OATP1B1 *15 및 *1b와 같은 흥미로운 일배체형이 실제로 유럽인에서 상대적으로 일반적이라는 사실 때문에 우리는 간 자기 공명 영상에서 Gd-EOB-DTPA 약동학 및 다양한 신호 강도에 미치는 영향을 정의하려고 합니다.

OATP 1B3(이전 명칭: OATP8,LST-2)은 간세포의 기저외막에서도 주로 발현되며 담즙산, 17β-글루쿠로노실 에스트라디올, BSP 또는 디곡신과 같은 여러 내인성 및 외인성 화합물의 간 흡수를 담당합니다.

우리 실험실의 최근 실험 연구에서 Primovist®가 OATP1B1의 기질일 뿐만 아니라 두 번째 간 특이적 흡수 전달체 OATP1B3의 기질이라는 증거가 있습니다. MRT 조영제는 인간 OATP1B1 및 OATP1B3으로 태닝된 HEK에서 BSP의 흡수를 억제하고 형질감염되지 않은 모 세포보다 이들 세포에 의해 더 잘 흡수됩니다. 따라서, 우리는 OATP1B3이 OATP1B1에 추가로 인간 간에서 특정 흡수 전달체일 수 있다고 결론지었습니다.

아주 최근에 OATP1B3의 최소 6개의 SNP(single nucleotide polymorphisms)가 문헌에 기술되었습니다. 이들 중 적어도 두 개는 기능적으로 관련이 있는 것으로 설명되었습니다: 334T>G(Ser112Ala) 및 699G>A(met233Ile). 유럽 ​​백인에서 334T>G 및 699G>A 변이체의 대립유전자 빈도는 각각 74% 및 71%인 것으로 보고되었습니다.

OATP1B3 수송 기능 및 세포 국소화에 대한 이러한 아미노산 치환의 영향은 기질 및 세포주 의존적인 것으로 보인다. 인간의 경우 OATP1B3*2가 에리스로마이신의 간 흡수에 분명히 영향을 미치고 따라서 암 환자의 ERMBT(에리스로마이신 호흡 검사) 결과에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

따라서 OATP1B3 334T>G 및 OATP1B3 699G>A 보인자를 Primovist®와 함께 연구에 포함시켜 선택적 간흡수 운반체 OATP1B3가 OATP1B1에 추가적으로 MRI 조영제의 간흡수에 관여하는지를 확인할 계획이다.

여러 동물 연구에서 급성 간염, 지방간 및 담즙 정체 모델에서 Gd-EOB-DTPA의 감소된 향상이 관찰되었습니다. 분명히 gadexotate의 간 흡수는 간세포의 변경된 기능으로 이어지는 간 질환에 의해 결정될 수 있습니다. 따라서 연구의 추가 목표는 Gd-EOB-DTPA 약동학 및 신호 강도에 대한 간 질환의 영향과 간 MR 영상을 받은 60명의 환자에서 OATP1B1 유전자형에 의한 가능한 변형을 평가하는 것입니다.