Invloed van het OATP1B1- en OATP1B3-genotype op de opname door de lever van Primovist®

Gadolinium-ethoxybenzyl-diethyleentriamine-penta-azijnzuur (Gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) is een nieuw ontwikkeld paramagnetisch hepatobiliair contrastmiddel voor magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) op basis van de extracellulaire vloeistofmarker gadopentetate (Magnevist®). Na intraveneuze toediening verdeelt Gd-EOB-DTPA zich snel binnen de intravasculaire en extracellulaire ruimten en wordt selectief opgenomen door hepatocyten. De verbinding wordt voornamelijk via twee routes uit het bloed en uit het lichaam verwijderd: glomerulaire filtratie van de nieren en hepatobiliaire excretie. Er is veel bewijs dat de opname door de lever van Gd-EOB-DTPA uit het sinusoïdale bloed wordt beïnvloed door specifieke hepatische transporters van de organische aniontransporter (OATP) familie.

Voor het zeer leverspecifieke middel is aangetoond dat het de kwaliteit van detectie van focale leverlaesies (adenoom, focale nodulaire hyperplasie, hepatocellulair carcinoom) aanzienlijk verbetert. Omdat gadoxetaat zowel in het normale leverparenchym als in focale leverlaesies van hepatocellulaire oorsprong wordt opgenomen, maakt het het mogelijk onderscheid te maken tussen hepatocytbevattend en niet-hepatocytbevattend weefsel. Bij sommige indicaties (bijv. preoperatieve evaluatie van patiënten met hepatocellulair carcinoom), zijn leverspecifieke contrastmiddelen zoals Gd-EOB-DTPA superieur aan bifasische spiraalvormige computertomografie.

Het is bekend dat leverversterking na intraveneuze toediening van Gd-EOB-DTPA wordt geremd door broomsulfoftaleïne, taurocholaat en rifampicine. Het is duidelijk dat Gd-EOB-DTPA en andere geneesmiddelen strijden om de organische aniontransporters van de hepatocyten. In met Oatp1 cRNA geïnjecteerde eicellen van Xenopus levis is een verzadigbare opname van gadoxetinezuur aangetoond. Sinds het menselijke organische aniontransporterende polypeptide (OATP) 1B1 (eerdere namen: OATP-C, L-ST1, OATP2), dat verantwoordelijk is voor de opname door de lever van verschillende endogene en exogene verbindingen zoals galzuren, bilirubine, peptiden, steroïde conjugaten, schildklierhormonen, methotrexaat, statines en ezetimibe, voornamelijk tot expressie wordt gebracht in het basolaterale membraan van hepatocyten, kan Gd-EOB-DTPA een substraat zijn van deze opnametransporteur.

Omdat er functionele relevante enkelvoudige nucleotide polymorfismen (SNP) voor OATP1B1 zijn beschreven, die verantwoordelijk waren voor een duidelijk verminderde transporterfunctie en waarvan zelfs werd aangetoond dat ze de plasmaconcentraties van pravastatine en ezetimibe in vivo veranderden, willen we de impact van verschillende genotypen van OATP1B1 onderzoeken. op dispositie van Gd-EOB-DTPA. Terwijl van *15- en *5-dragers van OATP1B1 werd beschreven dat ze een verminderd lipidenverlagend vermogen en verhoogde statine-geïnduceerde myopathie vertoonden, oefenden *1b-dragers een significant verminderde biologische beschikbaarheid van ezetimibe uit. Vanwege het feit dat de interessante haplotypes zoals OATP1B1 *15 en *1b in feite relatief vaak voorkomen bij Europese proefpersonen, zijn we van plan de invloed ervan op de farmacokinetiek van Gd-EOB-DTPA en op verschillende signaalintensiteiten bij magnetische resonantiebeeldvorming van de lever te definiëren.

OATP 1B3 (vroegere namen: OATP8,LST-2), dat ook voornamelijk tot expressie komt in het basolaterale membraan van hepatocyten, is verantwoordelijk voor de opname door de lever van verschillende endogene en exogene verbindingen zoals galzuren, 17β-glucuronosylestradiol, BSP of digoxine.

Er is bewijs uit zeer recente experimentele studies in ons laboratorium dat Primovist® niet alleen een substraat is van OATP1B1 maar ook van de tweede leverspecifieke opnametransporter OATP1B3. Het MRT-contrastmiddel remt de opname van BSP in HEK dat is getransfecteerd met humaan OATP1B1 en OATP1B3 en wordt ook beter door deze cellen opgenomen dan door niet-getransfecteerde oudercellen. Daarom concludeerden we dat OATP1B3 mogelijk naast OATP1B1 een specifieke opnametransporteur in de menselijke lever is.

Zeer recent zijn in de literatuur ten minste zes single nucleotide polymorphisms (SNP) van OATP1B3 beschreven. Ten minste twee van hen werden beschreven als functioneel relevant: 334T>G (Ser112Ala) en 699G>A (met233Ile). De allelfrequenties van de 334T>G- en 699G>A-varianten bij Europese blanken waren naar verluidt respectievelijk 74% en 71%.

De invloed van deze aminozuursubstituties op de OATP1B3-transportfunctie en cellulaire lokalisatie lijkt substraat- en cellijnafhankelijk te zijn. Bij de mens werd aangetoond dat OATP1B3*2 duidelijk de opname van erytromycine door de lever beïnvloedt en dus ook de resultaten van de ERMBT (erytromycine-ademtest) bij kankerpatiënten.

Daarom is het de bedoeling dat dragers van OATP1B3 334T>G en OATP1B3 699G>A worden opgenomen in het onderzoek met Primovist® om te bevestigen of de selectieve hepatische opnamedrager OATP1B3 betrokken is bij de hepatische opname van het MRI-contrastmiddel naast OATP1B1.

In verschillende dierstudies werd een verminderde verhoging van Gd-EOB-DTPA waargenomen bij modellen met acute hepatitis, leververvetting en cholestase. Het is duidelijk dat de opname van gadexotaat door de lever kan worden bepaald door leverziekten die leiden tot een veranderde functie van hepatocyten. Daarom is het een verder doel van de studie om de invloed van leverziekten op de farmacokinetiek en signaalintensiteit van Gd-EOB-DTPA en de mogelijke wijziging ervan door het OATP1B1-genotype te beoordelen bij 60 patiënten die MR-beeldvorming van de lever ondergaan.