Influence des génotypes OATP1B1 et OATP1B3 sur la captation hépatique de Primovist®

L'acide gadolinium-éthoxybenzyl-diéthylènetriamine-pentaacétique (Gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) est un agent de contraste hépatobiliaire paramagnétique nouvellement développé pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) basé sur le marqueur de liquide extracellulaire gadopentétate (Magnevist®). Après administration intraveineuse, le Gd-EOB-DTPA se distribue rapidement dans les espaces intravasculaires et extracellulaires et est capté sélectivement par les hépatocytes. Le composé est éliminé du sang et de l'organisme principalement par deux voies : la filtration glomérulaire des reins et l'excrétion hépatobiliaire. Il existe de nombreuses preuves que l'absorption hépatique de Gd-EOB-DTPA à partir du sang sinusoïdal est influencée par des transporteurs hépatiques spécifiques de la famille des transporteurs d'anions organiques (OATP).

Car l'agent hautement spécifique du foie a été démontré qu'il améliore nettement la qualité de détection des lésions hépatiques focales (adénome, hyperplasie nodulaire focale, carcinome hépatocellulaire). Étant donné que le gadoxétate est capté à la fois dans le parenchyme hépatique normal et dans les lésions hépatiques focales d'origine hépatocellulaire, il permet de distinguer les tissus contenant des hépatocytes des tissus non contenant des hépatocytes. Dans certaines indications (par ex. évaluation préopératoire des patients atteints de carcinome hépatocellulaire), les produits de contraste hépatiques spécifiques comme le Gd-EOB-DTPA sont supérieurs à la tomodensitométrie biphasique en spirale.

L'amélioration hépatique après administration intraveineuse de Gd-EOB-DTPA est connue pour être inhibée par la bromosulfophtaléine, le taurocholate et la rifampicine. Évidemment, le Gd-EOB-DTPA et d'autres médicaments entrent en compétition pour les transporteurs d'anions organiques des hépatocytes. Dans les ovocytes injectés d'ARNc Oatp1 de Xenopus leavis, une absorption saturable d'acide gadoxétique a été démontrée. Étant donné que le polypeptide humain de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 (anciens noms : OATP-C, L-ST1, OATP2), qui est responsable de l'absorption hépatique de plusieurs composés endogènes et exogènes comme les acides biliaires, la bilirubine, les peptides, les conjugués de stéroïdes, hormones thyroïdiennes, méthotrexate, statines et ézétimibe, est principalement exprimée dans la membrane basolatérale des hépatocytes, Gd-EOB-DTPA pourrait être un substrat de ce transporteur d'absorption.

Étant donné que des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) fonctionnels pertinents ont été décrits pour OATP1B1, qui étaient responsables d'une fonction de transport nettement réduite et qui altéraient même les concentrations plasmatiques de pravastatine et d'ézétimibe in vivo, nous souhaitons étudier l'impact de plusieurs génotypes d'OATP1B1. sur la disposition de Gd-EOB-DTPA. Alors que les porteurs *15 et *5 d'OATP1B1 ont été décrits comme présentant une diminution de la puissance hypolipémiante et une augmentation de la myopathie induite par les statines, les porteurs *1b ont exercé une biodisponibilité significativement réduite de l'ézétimibe. Du fait que les haplotypes intéressants comme OATP1B1 *15 et *1b sont en fait relativement courants chez les sujets européens, nous avons l'intention de définir son influence sur la pharmacocinétique du Gd-EOB-DTPA et sur différentes intensités de signal en imagerie par résonance magnétique du foie.

L'OATP 1B3 (anciens noms : OATP8,LST-2), qui s'exprime aussi majoritairement dans la membrane basolatérale des hépatocytes, est responsable de la captation hépatique de plusieurs composés endogènes et exogènes comme les acides biliaires, le 17β-glucuronosyl estradiol, le BSP ou la digoxine.

Il existe des preuves issues d'études expérimentales très récentes dans notre laboratoire, que Primovist® n'est pas seulement un substrat de l'OATP1B1, mais également du deuxième transporteur d'absorption spécifique du foie, l'OATP1B3. L'agent de contraste MRT inhibe la capture de BSP dans HEK transfectées avec OATP1B1 et OATP1B3 humains et il est également mieux capté par ces cellules que par les cellules parentales non transfectées. Par conséquent, nous avons conclu que OATP1B3 pourrait être, en plus de OATP1B1, un transporteur d'absorption spécifique dans le foie humain.

Très récemment, au moins six polymorphismes mononucléotidiques (SNP) de OATP1B3 ont été décrits dans la littérature. Au moins deux d'entre eux ont été décrits comme ayant une pertinence fonctionnelle : 334T>G (Ser112Ala) et 699G>A (met233Ile). Les fréquences alléliques des variants 334T>G et 699G>A chez les Caucasiens européens étaient de 74 % et 71 %, respectivement.

L'influence de ces substitutions d'acides aminés sur la fonction de transport et la localisation cellulaire d'OATP1B3 semble dépendre du substrat et de la lignée cellulaire. Chez l'homme, il a été montré que l'OATP1B3*2 influence manifestement la captation hépatique de l'érythromycine et donc les résultats de l'ERMBT (test respiratoire à l'érythromycine) chez les patients cancéreux.

Par conséquent, il est prévu d'inclure des porteurs de OATP1B3 334T>G et de OATP1B3 699G>A dans l'étude avec Primovist® pour confirmer si le transporteur de captation hépatique sélectif OATP1B3 est impliqué dans la captation hépatique de l'agent de contraste IRM en plus de OATP1B1.

Dans plusieurs études animales, une amélioration réduite de Gd-EOB-DTPA a été observée dans des modèles d'hépatite aiguë, de stéatose hépatique et de cholestase. De toute évidence, la captation hépatique du gadexotate pourrait être déterminée par des maladies du foie qui conduisent à une altération de la fonction des hépatocytes. Par conséquent, un autre objectif de l'étude est d'évaluer l'influence des maladies du foie sur la pharmacocinétique et l'intensité du signal du Gd-EOB-DTPA et sa possible modification par le génotype OATP1B1 chez 60 patients soumis à une imagerie RM du foie.