Influência do Genótipo OATP1B1 e OATP1B3 na Captação Hepática de Primovist®

O ácido gadolínio-etoxibenzil-dietilenotriamino-pentacético (Gadoxetato, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) é um agente de contraste hepatobiliar paramagnético recém-desenvolvido para ressonância magnética (MRI) baseado no marcador de fluido extracelular gadopentetato (Magnevist®). Após administração intravenosa, o Gd-EOB-DTPA distribui-se rapidamente nos espaços intravascular e extracelular e é captado seletivamente pelos hepatócitos. O composto é eliminado do sangue e do corpo principalmente por duas vias: filtração glomerular dos rins e excreção hepatobiliar. Há muitas evidências de que a captação hepática de Gd-EOB-DTPA do sangue sinusoidal é influenciada por transportadores hepáticos específicos da família dos transportadores de ânions orgânicos (OATP).

Foi demonstrado que o agente altamente específico para o fígado melhora significativamente a qualidade da detecção de lesões hepáticas focais (adenoma, hiperplasia nodular focal, carcinoma hepatocelular). Uma vez que o gadoxetato é captado tanto no parênquima hepático normal como em lesões hepáticas focais de origem hepatocelular, permite distinguir entre tecido contendo hepatócitos e não contendo hepatócitos. Em algumas indicações (por ex. avaliação pré-operatória de pacientes com carcinoma hepatocelular), meios de contraste específicos para o fígado, como Gd-EOB-DTPA, são superiores à tomografia computadorizada espiral bifásica.

Sabe-se que o aumento hepático após administração intravenosa de Gd-EOB-DTPA é inibido por bromossulfoftaleína, taurocolato e rifampicina. Obviamente, Gd-EOB-DTPA e outras drogas competem pelos transportadores de ânions orgânicos dos hepatócitos. Em oócitos injetados com Oatp1 cRNA de Xenopus leavis, foi demonstrada uma absorção saturável de ácido gadoxético. Uma vez que o polipéptido transportador de aniões orgânicos humanos (OATP) 1B1 (nomes anteriores: OATP-C, L-ST1, OATP2), que é responsável pela captação hepática de vários compostos endógenos e exógenos como ácidos biliares, bilirrubina, péptidos, conjugados de esteróides, hormônios tireoidianos, metotrexato, estatinas e ezetimiba, é expresso predominantemente na membrana basolateral dos hepatócitos, o Gd-EOB-DTPA pode ser um substrato desse transportador de captação.

Como foram descritos polimorfismos funcionais de nucleotídeo único (SNP) relevantes para OATP1B1, que foram responsáveis ​​por uma função de transporte marcadamente reduzida e que até mostraram alterar as concentrações plasmáticas de pravastatina e ezetimiba in vivo, queremos investigar o impacto de vários genótipos de OATP1B1 na disposição de Gd-EOB-DTPA. Enquanto os portadores *15 e *5 de OATP1B1 foram descritos como apresentando diminuição da potência hipolipemiante e aumento da miopatia induzida por estatina, os portadores *1b apresentaram uma biodisponibilidade significativamente reduzida de ezetimiba. Devido ao fato de que haplótipos interessantes como OATP1B1 *15 e *1b são de fato relativamente comuns em indivíduos europeus, pretendemos definir sua influência na farmacocinética do Gd-EOB-DTPA e em diferentes intensidades de sinal na ressonância magnética do fígado.

OATP 1B3 (nomes anteriores: OATP8,LST-2), que também é predominantemente expresso na membrana basolateral dos hepatócitos, é responsável pela captação hepática de vários compostos endógenos e exógenos como ácidos biliares, 17β-glucuronosil estradiol, BSP ou digoxina.

Há evidências de estudos experimentais muito recentes em nosso laboratório, que Primovist® não é apenas um substrato de OATP1B1, mas também do segundo transportador de captação específico do fígado, OATP1B3. O agente de contraste MRT inibe a captação de BSP em HEK tansfectadas com OATP1B1 e OATP1B3 humanos e também é melhor captado por essas células do que por células parentais não transfectadas. Portanto, concluímos que o OATP1B3 pode ser adicionalmente ao OATP1B1 um transportador de captação específico no fígado humano.

Muito recentemente, pelo menos seis polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) de OATP1B3 foram descritos na literatura. Pelo menos dois deles foram descritos como de relevância funcional: 334T>G (Ser112Ala) e 699G>A (met233Ile). As frequências alélicas das variantes 334T>G e 699G>A em caucasianos europeus foram de 74% e 71%, respectivamente.

A influência dessas substituições de aminoácidos na função de transporte do OATP1B3 e na localização celular parece ser dependente do substrato e da linhagem celular. No homem, foi demonstrado que o OATP1B3*2 influencia obviamente a absorção hepática da eritromicina e, portanto, os resultados do ERMBT (teste respiratório da eritromicina) em pacientes com câncer.

Portanto, os portadores de OATP1B3 334T>G e OATP1B3 699G>A estão planejados para serem incluídos no estudo com Primovist® para confirmar se o transportador hepático seletivo OATP1B3 está envolvido na captação hepática do agente de contraste de RM adicionalmente ao OATP1B1.

Em vários estudos com animais, observou-se um aumento reduzido de Gd-EOB-DTPA em modelos de hepatite aguda, fígado gorduroso e colestase. Obviamente, a captação hepática de gadexotato pode ser determinada por doenças hepáticas que levam a uma função alterada dos hepatócitos. Portanto, é um objetivo adicional do estudo avaliar a influência de doenças hepáticas na farmacocinética Gd-EOB-DTPA e na intensidade do sinal e sua possível modificação pelo genótipo OATP1B1 em 60 pacientes submetidos a imagens de RM do fígado.