Az OATP1B1 és OATP1B3 genotípus hatása a Primovist® májban történő felvételére

A gadolinium-etoxibenzil-dietiléntriamin-pentaecetsav (Gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) egy újonnan kifejlesztett paramágneses hepatobiliáris kontrasztanyag mágneses rezonancia képalkotáshoz (MRI), amely a gadopentetate (Magnevist®) extracelluláris folyadékmarkeren alapul. Intravénás beadás után a Gd-EOB-DTPA gyorsan eloszlik az intravaszkuláris és extracelluláris térben, és a hepatociták szelektíven felveszik. A vegyület a vérből és a szervezetből főleg két úton ürül ki: a vesék glomeruláris szűrésén és a hepatobiliáris kiválasztódáson keresztül. Számos bizonyíték van arra, hogy a Gd-EOB-DTPA májban történő felvételét a szinuszos vérből a szerves anion transzporter (OATP) család specifikus májtranszporterei befolyásolják.

Az erősen májspecifikus szerről kimutatták, hogy jelentősen javítja a fokális májelváltozások (adenoma, fokális noduláris hiperplázia, hepatocellularis karcinóma) kimutatásának minőségét. Mivel a gadoxetát mind a normál májparenchymában, mind a hepatocelluláris eredetű fokális májelváltozásokban felveszi, lehetővé teszi a hepatocita tartalmú és a nem hepatocita tartalmú szövetek megkülönböztetését. Egyes indikációkban (pl. hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek műtét előtti értékelése), a májspecifikus kontrasztanyagok, mint a Gd-EOB-DTPA jobbak, mint a kétfázisú spirális számítógépes tomográfia.

Ismeretes, hogy a Gd-EOB-DTPA intravénás beadása után a máj fokozódását gátolja a brómszulfoftalein, a taurokolát és a rifampicin. Nyilvánvaló, hogy a Gd-EOB-DTPA és más gyógyszerek versengenek a hepatociták szerves anion transzportereiért. A Xenopus leavis Oatp1 cRNS-sel injektált petesejtekben kimutatták a gadoxetsav telíthető felvételét. Mivel a humán szerves aniont szállító polipeptid (OATP) 1B1 (korábbi nevén: OATP-C, L-ST1, OATP2), amely számos endogén és exogén vegyület, például epesavak, bilirubin, peptidek, szteroid konjugátumok májban történő felvételéért felelős, A pajzsmirigyhormonok, a metotrexát, a statinok és az ezetimib túlnyomórészt a hepatociták bazolaterális membránjában expresszálódik, a Gd-EOB-DTPA ennek a felvételi transzporternek a szubsztrátja lehet.

Mivel az OATP1B1-hez funkcionálisan releváns egynukleotidos polimorfizmusokat (SNP) írtak le, amelyek jelentős mértékben csökkentették a transzporter funkciót, és amelyekről kimutatták, hogy in vivo megváltoztatták a pravasztatin és ezetimib plazmakoncentrációját, ezért szeretnénk megvizsgálni az OATP1B1 számos genotípusának hatását. a Gd-EOB-DTPA elhelyezéséről. Míg az OATP1B1 *15 és *5 hordozóiról leírták, hogy csökkent lipidcsökkentő hatást és fokozott sztatin-indukált myopathiát mutattak, az *1b hordozók jelentősen csökkentették az ezetimib biohasznosulását. Tekintettel arra, hogy az olyan érdekes haplotípusok, mint az OATP1B1 *15 és *1b, viszonylag gyakoriak az európai alanyokban, meg kívánjuk határozni a Gd-EOB-DTPA farmakokinetikára és a különböző jelintenzitásokra gyakorolt ​​hatását a máj mágneses rezonancia képalkotásában.

Az OATP 1B3 (korábbi nevén: OATP8,LST-2), amely túlnyomórészt a májsejtek bazolaterális membránjában is expresszálódik, számos endogén és exogén vegyület, például epesavak, 17β-glükuronzil-ösztradiol, BSP vagy digoxin májfelvételéért felelős.

Laboratóriumunkban nemrégiben végzett kísérleti vizsgálatok bizonyítják, hogy a Primovist® nemcsak az OATP1B1 szubsztrátja, hanem a második májspecifikus felvétel transzporter, az OATP1B3 is. Az MRT kontrasztanyag gátolja a BSP felvételét a humán OATP1B1-vel és OATP1B3-mal fertőzött HEK-ben, és ezek a sejtek jobban felveszik, mint a nem transzfektált szülői sejtek. Ezért arra a következtetésre jutottunk, hogy az OATP1B3 az OATP1B1 mellett egy specifikus felvételi transzporter is lehet az emberi májban.

A közelmúltban az OATP1B3 legalább hat egynukleotid polimorfizmusát (SNP) írták le az irodalomban. Közülük legalább kettő funkcionális relevanciával bír: a 334T>G (Ser112Ala) és a 699G>A (met233Ile). A jelentések szerint a 334T>G és a 699G>A variánsok allélgyakorisága az európai kaukázusioknál 74%, illetve 71%.

Úgy tűnik, hogy ezen aminosav-szubsztitúciók hatása az OATP1B3 transzport funkciójára és a sejtes lokalizációra szubsztrát- és sejtvonalfüggő. Emberben kimutatták, hogy az OATP1B3*2 nyilvánvalóan befolyásolja az eritromicin májfelvételét, és így az ERMBT (eritromicin kilégzési teszt) eredményeit rákos betegeknél.

Ezért a tervek szerint az OATP1B3 334T>G és az OATP1B3 699G>A hordozóit bevonják a Primovist® vizsgálatba, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a szelektív májfelvételt hordozó OATP1B3 az OATP1B1 mellett részt vesz-e az MRI kontrasztanyag máj felvételében.

Számos állatkísérletben a Gd-EOB-DTPA csökkent fokozódását figyelték meg akut hepatitis, zsírmáj és epepangás modellekben. Nyilvánvalóan a gadexotát májban történő felvételét meghatározhatják olyan májbetegségek, amelyek a hepatociták működésének megváltozásához vezetnek. Ezért a tanulmány további célja a májbetegségek Gd-EOB-DTPA farmakokinetikájára és jelintenzitására gyakorolt ​​hatásának, valamint az OATP1B1 genotípus általi lehetséges módosulásának felmérése 60 máj MR-vizsgálaton átesett betegen.