Inverkan av genotyperna OATP1B1 och OATP1B3 på det hepatiska upptaget av Primovist®

Gadolinium-etoxibensyl-dietylentriamin-pentaättiksyra (Gdoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) är ett nyutvecklat paramagnetiskt hepatobiliärt kontrastmedel för magnetisk resonanstomografi (MRT) baserat på den extracellulära vätskemarkören gadopentetat (Magnevist®). Efter intravenös administrering distribueras Gd-EOB-DTPA snabbt inom de intravaskulära och extracellulära utrymmena och tas upp selektivt av hepatocyter. Föreningen elimineras från blodet och från kroppen huvudsakligen genom två vägar: glomerulär filtration av njurarna och hepatobiliär utsöndring. Det finns många bevis för att leverupptaget av Gd-EOB-DTPA från det sinusformade blodet påverkas av specifika levertransportörer från familjen organiska anjontransportörer (OATP).

För det mycket leverspecifika medlet har det visats att det markant förbättrar kvaliteten på detektion av fokala leverskador (adenom, fokal nodulär hyperplasi, hepatocellulärt karcinom). Eftersom gadoxetat tas upp både i det normala leverparenkymet såväl som i fokala leverskador av hepatocellulärt ursprung, tillåter det att skilja mellan hepatocyt-innehållande och icke-hepatocyt-innehållande vävnad. I vissa indikationer (t.ex. preoperativ utvärdering av patienter med hepatocellulärt karcinom), leverspecifika kontrastmedel som Gd-EOB-DTPA är överlägsna bifasisk spiral datortomografi.

Leverförstärkning efter intravenös administrering av Gd-EOB-DTPA är känd för att hämmas av bromosulfoftalein, taurocholat och rifampicin. Uppenbarligen konkurrerar Gd-EOB-DTPA och andra läkemedel om de organiska anjontransportörerna av hepatocyterna. I Oatp1-cRNA-injicerade oocyter av Xenopus leavis har ett mättbart upptag av gadoxetinsyra påvisats. Eftersom den humana organiska anjontransporterande polypeptiden (OATP) 1B1 (tidigare namn: OATP-C, L-ST1, OATP2), som är ansvarig för det hepatiska upptaget av flera endogena och exogena föreningar som gallsyror, bilirubin, peptider, steroidkonjugat, sköldkörtelhormoner, metotrexat, statiner och ezetimib, uttrycks övervägande i det basolaterala membranet av hepatocyter, Gd-EOB-DTPA kan vara ett substrat för denna upptagstransportör.

Eftersom det beskrevs funktionella relevanta singelnukleotidpolymorfismer (SNP) för OATP1B1, som var ansvariga för markant reducerad transportörfunktion och som till och med visades förändra plasmakoncentrationerna av pravastatin och ezetimib in vivo, vill vi undersöka effekten av flera genotyper av OATP1B1 om disposition av Gd-EOB-DTPA. Medan *15 och *5-bärare av OATP1B1 beskrevs uppvisa minskad lipidsänkande potens och ökad statininducerad myopati, utövade *1b-bärare en signifikant minskad biotillgänglighet av ezetimib. På grund av det faktum att de intressanta haplotyperna som OATP1B1 *15 och *1b faktiskt är relativt vanliga i europeiska försökspersoner, avser vi att definiera dess inflytande på Gd-EOB-DTPA farmakokinetik och på olika signalintensiteter vid magnetisk resonanstomografi av levern.

OATP 1B3 (tidigare namn: OATP8,LST-2), som också huvudsakligen uttrycks i det basolaterala membranet av hepatocyter, är ansvarigt för det hepatiska upptaget av flera endogena och exogena föreningar som gallsyror, 17β-glukuronosylestradiol, BSP eller digoxin.

Det finns bevis från mycket nya experimentella studier i vårt laboratorium, att Primovist® inte bara är ett substrat för OATP1B1 utan också av den andra leverspecifika upptagstransportören OATP1B3. MRT-kontrastmedlet hämmar upptaget av BSP i HEK som är infekterad med humant OATP1B1 och OATP1B3 och det tas också upp bättre av dessa celler än av icke-transfekterade föräldraceller. Därför drog vi slutsatsen att OATP1B3 utöver OATP1B1 kan vara en specifik upptagstransportör i mänsklig lever.

Mycket nyligen har minst sex enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) av OATP1B3 beskrivits i litteraturen. Minst två av dem beskrevs vara av funktionell relevans: 334T>G (Ser112Ala) och 699G>A (met233Ile). Allelfrekvenserna för 334T>G- och 699G>A-varianterna hos europeiska kaukasier rapporterades vara 74 % respektive 71 %.

Inverkan av dessa aminosyrasubstitutioner på OATP1B3-transportfunktion och cellulär lokalisering verkar vara substrat- och cellinjeberoende. Hos människan visades det att OATP1B3*2 uppenbarligen påverkar leverupptaget av erytromycin och därmed resultaten av ERMBT (erytromycin andningstest) hos cancerpatienter.

Därför planeras bärare av OATP1B3 334T>G och OATP1B3 699G>A att inkluderas i studien med Primovist® för att bekräfta om den selektiva leverupptagsbäraren OATP1B3 är involverad i leverupptaget av MRT-kontrastmedlet utöver OATP1B1.

I flera djurstudier observerades en minskad ökning av Gd-EOB-DTPA i modeller för akut hepatit, fettlever och kolestas. Uppenbarligen kan det hepatiska upptaget av gadexotat bestämmas av leversjukdomar som leder till en förändrad funktion av hepatocyter. Därför är det ytterligare ett syfte med studien att bedöma inverkan av leversjukdomar på Gd-EOB-DTPA farmakokinetik och signalintensitet och dess möjliga modifiering av OATP1B1-genotypen hos 60 patienter som utsätts för MR-avbildning av levern.