Wpływ genotypu OATP1B1 i OATP1B3 na wchłanianie Primovist® przez wątrobę

Kwas gadolinu-etoksybenzylo-dietylenotriamino-pentaoctowy (Gadoxetan, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) to nowo opracowany paramagnetyczny środek kontrastowy do dróg żółciowych do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) oparty na pozakomórkowym markerze płynu gadopentetanowego (Magnevist®). Po podaniu dożylnym Gd-EOB-DTPA ulega szybkiej dystrybucji w przestrzeni wewnątrznaczyniowej i zewnątrzkomórkowej i jest wybiórczo wychwytywany przez hepatocyty. Związek jest eliminowany z krwi iz organizmu głównie dwiema drogami: przesączania kłębuszkowego w nerkach i wydalania wątrobowo-żółciowego. Istnieje wiele dowodów na to, że na wątrobowy wychwyt Gd-EOB-DTPA z krwi sinusoidalnej mają wpływ określone transportery wątrobowe z rodziny transporterów anionów organicznych (OATP).

Wykazano, że środek wysoce swoisty dla wątroby znacznie poprawia jakość wykrywania zmian ogniskowych w wątrobie (gruczolak, ogniskowy rozrost guzkowy, rak wątrobowokomórkowy). Ponieważ gadoksetynian jest wychwytywany zarówno w prawidłowym miąższu wątroby, jak iw ogniskowych zmianach wątroby pochodzenia wątrobowokomórkowego, pozwala na rozróżnienie między tkanką zawierającą hepatocyty i nie zawierającą hepatocytów. W niektórych wskazaniach (np. przedoperacyjna ocena pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym), specyficzne dla wątroby środki kontrastowe, takie jak Gd-EOB-DTPA, są lepsze niż dwufazowa spiralna tomografia komputerowa.

Wiadomo, że wzmocnienie czynności wątroby po dożylnym podaniu Gd-EOB-DTPA jest hamowane przez bromosulfoftaleinę, taurocholan i ryfampicynę. Oczywiście Gd-EOB-DTPA i inne leki konkurują o transportery anionów organicznych w hepatocytach. W oocytach Xenopus leavis, którym wstrzyknięto cRNA Oatp1, wykazano nasycający się wychwyt kwasu gadoksetowego. Ponieważ ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP) 1B1 (poprzednie nazwy: OATP-C, L-ST1, OATP2), który odpowiada za pobieranie przez wątrobę kilku związków endogennych i egzogennych, takich jak kwasy żółciowe, bilirubina, peptydy, koniugaty steroidowe, hormonów tarczycy, metotreksatu, statyn i ezetymibu, ulega ekspresji głównie w błonie podstawno-bocznej hepatocytów, Gd-EOB-DTPA może być substratem tego transportera wychwytu.

Ponieważ opisano funkcjonalne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) dla OATP1B1, które były odpowiedzialne za znacznie zmniejszoną funkcję transportera, a nawet wykazano, że zmieniają stężenia prawastatyny i ezetymibu w osoczu in vivo, chcemy zbadać wpływ kilku genotypów OATP1B1 w sprawie dyspozycji Gd-EOB-DTPA. Podczas gdy nosiciele *15 i *5 OATP1B1 wykazywali zmniejszoną siłę działania obniżającego poziom lipidów i zwiększoną miopatię indukowaną statynami, nosiciele *1b wywierali znacznie zmniejszoną biodostępność ezetymibu. Ze względu na fakt, że interesujące haplotypy, takie jak OATP1B1 *15 i *1b, są w rzeczywistości stosunkowo powszechne u Europejczyków, zamierzamy określić ich wpływ na farmakokinetykę Gd-EOB-DTPA oraz na różne natężenia sygnału w rezonansie magnetycznym wątroby.

OATP 1B3 (poprzednie nazwy: OATP8,LST-2), który również jest głównie wyrażany w błonie podstawno-bocznej hepatocytów, jest odpowiedzialny za wychwyt przez wątrobę kilku endogennych i egzogennych związków, takich jak kwasy żółciowe, 17β-glukuronozyloestradiol, BSP czy digoksyna.

Istnieją dowody z ostatnich badań eksperymentalnych w naszym laboratorium, że Primovist® jest nie tylko substratem OATP1B1, ale także drugiego specyficznego dla wątroby transportera wychwytu OATP1B3. Środek kontrastowy MRT hamuje wychwyt BSP w HEK poddanym działaniu ludzkich OATP1B1 i OATP1B3 i jest również lepiej wychwytywany przez te komórki niż przez nietransfekowane komórki rodzicielskie. Dlatego doszliśmy do wniosku, że OATP1B3 może być dodatkowo do OATP1B1 specyficznym transporterem wychwytu w ludzkiej wątrobie.

Niedawno w literaturze opisano co najmniej sześć polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) OATP1B3. Co najmniej dwa z nich zostały opisane jako mające znaczenie funkcjonalne: 334T>G (Ser112Ala) i 699G>A (met233Ile). Zgłoszono, że częstość alleli wariantów 334T>G i 699G>A u rasy kaukaskiej w Europie wynosiła odpowiednio 74% i 71%.

Wpływ tych substytucji aminokwasów na funkcję transportową OATP1B3 i lokalizację komórkową wydaje się być zależny od substratu i linii komórkowej. U ludzi wykazano, że OATP1B3*2 w oczywisty sposób wpływa na wychwyt erytromycyny przez wątrobę, a tym samym na wyniki testu oddechowego ERMBT (test oddechowy erytromycyny) u pacjentów z rakiem.

Dlatego planuje się włączenie nosicieli OATP1B3 334T>G i OATP1B3 699G>A do badania z Primovist® w celu potwierdzenia, czy nosiciel OATP1B3 wybiórczo wychwytujący wątrobę bierze udział w wątrobie wychwytu środka kontrastowego MRI oprócz OATP1B1.

W kilku badaniach na zwierzętach zaobserwowano zmniejszone wzmocnienie Gd-EOB-DTPA w modelach ostrego zapalenia wątroby, stłuszczenia wątroby i cholestazy. Oczywiście wychwyt gadeksotanu przez wątrobę może być determinowany przez choroby wątroby, które prowadzą do zmienionej funkcji hepatocytów. Dlatego też kolejnym celem pracy jest ocena wpływu chorób wątroby na farmakokinetykę i intensywność sygnału Gd-EOB-DTPA oraz jego ewentualną modyfikację przez genotyp OATP1B1 u 60 pacjentów poddanych obrazowaniu MR wątroby.