OATP1B1 和 OATP1B3 基因型对 Primovist® 肝脏摄取的影响

钆乙氧基苄基二亚乙基三胺五乙酸（Gadoxetate、Gd-EOB-DTPA、Primovist®）是一种新开发的用于磁共振成像 (MRI) 的顺磁性肝胆造影剂，基于细胞外液标志物钆喷酸 (Magnevist®)。 静脉内给药后，Gd-EOB-DTPA 迅速分布于血管内和细胞外空间，并被肝细胞选择性吸收。 该化合物主要通过两种途径从血液和体内清除：肾脏的肾小球滤过和肝胆排泄。 有许多证据表明肝从正弦曲线血液中摄取 Gd-EOB-DTPA 受有机阴离子转运蛋白 (OATP) 家族的特定肝转运蛋白的影响。

对于高度肝脏特异性的药物，已经证明它可以显着提高局灶性肝脏病变（腺瘤、局灶性结节性增生、肝细胞癌）的检测质量。 因为钆塞酸在正常肝实质和肝细胞起源的局灶性肝损伤中均有吸收，所以它可以区分含肝细胞和不含肝细胞的组织。 在某些适应症（例如 肝细胞癌患者的术前评估），肝脏特异性造影剂（如 Gd-EOB-DTPA）优于双相螺旋计算机断层扫描。

已知静脉内给予 Gd-EOB-DTPA 后的肝脏增强可被溴磺酞、牛磺胆酸盐和利福平抑制。 显然，Gd-EOB-DTPA与其他药物竞争肝细胞的有机阴离子转运体。 在注入 Oatp1 cRNA 的非洲爪蟾卵母细胞中，已证实可饱和摄取钆塞酸。 由于人类有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1（以前的名称：OATP-C、L-ST1、OATP2）负责肝脏摄取多种内源性和外源性化合物，如胆汁酸、胆红素、肽、类固醇结合物，甲状腺激素、甲氨蝶呤、他汀类药物和依折麦布主要在肝细胞的基底外侧膜表达，Gd-EOB-DTPA 可能是这种摄取转运蛋白的底物。

因为描述了 OATP1B1 的功能相关单核苷酸多态性 (SNP)，它会导致转运蛋白功能显着降低，甚至会改变体内普伐他汀和依折麦布的血浆浓度，我们想研究 OATP1B1 的几种基因型的影响关于 Gd-EOB-DTPA 的处置。 虽然 OATP1B1 的 *15 和 *5 携带者被描述为表现出降脂效力降低和他汀类药物诱发的肌病增加，但 *1b 携带者表现出依折麦布的生物利用度显着降低。 由于像 OATP1B1 *15 和 *1b 这样有趣的单倍型实际上在欧洲受试者中相对常见，我们打算确定其对 Gd-EOB-DTPA 药代动力学和肝脏磁共振成像中不同信号强度的影响。

OATP 1B3（以前的名称：OATP8、LST-2）也主要在肝细胞的基底外侧膜中表达，负责肝脏摄取多种内源性和外源性化合物，如胆汁酸、17β-葡萄糖醛酸雌二醇、BSP 或地高辛。

我们实验室最近的实验研究表明，Primovist® 不仅是 OATP1B1 的底物，而且还是第二种肝脏特异性摄取转运蛋白 OATP1B3 的底物。 MRT 造影剂抑制 BSP 在用人 OATP1B1 和 OATP1B3 转染的 HEK 中的摄取，并且这些细胞比未转染的亲本细胞更好地摄取 BSP。 因此，我们得出结论，OATP1B3 可能是 OATP1B1 之外的一种人类肝脏中的特异性摄取转运蛋白。

最近，文献中至少描述了 OATP1B3 的六个单核苷酸多态性 (SNP)。 其中至少有两个被描述为具有功能相关性：334T>G (Ser112Ala) 和 699G>A (met233Ile)。 据报道，欧洲高加索人中 334T>G 和 699G>A 变体的等位基因频率分别为 74% 和 71%。

这些氨基酸取代对 OATP1B3 转运功能和细胞定位的影响似乎依赖于底物和细胞系。 在人类中，显示 OATP1B3*2 明显影响红霉素的肝脏摄取，因此影响癌症患者的 ERMBT（红霉素呼气试验）结果。

因此，计划将OATP1B3 334T>G和OATP1B3 699G>A的携带者纳入与Primovist®的研究中，以确认选择性肝摄取载体OATP1B3是否除OATP1B1外还参与MRI造影剂的肝摄取。

在几项动物研究中，在急性肝炎、脂肪肝和胆汁淤积模型中观察到 Gd-EOB-DTPA 增强减弱。 显然，加地西酯的肝脏摄取可能由导致肝细胞功能改变的肝脏疾病决定。 因此，该研究的另一个目的是评估肝脏疾病对 Gd-EOB-DTPA 药代动力学和信号强度的影响，以及它在 60 名接受肝脏 MR 成像的患者中可能被 OATP1B1 基因型修饰的影响。