Påvirkning av genotypene OATP1B1 og OATP1B3 på hepatisk opptak av Primovist®

Gadolinium-etoksybenzyl-dietylentriamin-pentaeddiksyre (Gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) er et nyutviklet paramagnetisk hepatobiliært kontrastmiddel for magnetisk resonansavbildning (MRI) basert på den ekstracellulære væskemarkøren gadopentetat (Magnevist®). Etter intravenøs administrering distribueres Gd-EOB-DTPA raskt i de intravaskulære og ekstracellulære rommene og tas selektivt opp av hepatocytter. Forbindelsen elimineres fra blodet og fra kroppen hovedsakelig via to veier: glomerulær filtrasjon av nyrene og hepatobiliær utskillelse. Det er mange bevis på at det hepatiske opptak av Gd-EOB-DTPA fra det sinusformede blodet påvirkes av spesifikke levertransportører fra familien organiske aniontransportører (OATP).

For det svært leverspesifikke middelet er det vist at det markant forbedrer kvaliteten på påvisning av fokale leverlesjoner (adenom, fokal nodulær hyperplasi, hepatocellulært karsinom). Fordi gadoksetat tas opp både i det normale leverparenkymet så vel som i fokale leverlesjoner av hepatocellulær opprinnelse, gjør det mulig å skille mellom hepatocyttholdig og ikke-hepatocyttholdig vev. I noen indikasjoner (f.eks. preoperativ evaluering av pasienter med hepatocellulært karsinom), leverspesifikke kontrastmidler som Gd-EOB-DTPA er overlegne bifasisk spiral computertomografi.

Leverforsterkning etter intravenøs administrering av Gd-EOB-DTPA er kjent for å hemmes av bromosulfoftalein, taurocholat og rifampicin. Åpenbart konkurrerer Gd-EOB-DTPA og andre medikamenter om de organiske aniontransportørene til hepatocyttene. I Oatp1 cRNA-injiserte oocytter av Xenopus leavis er det påvist et metningsbart opptak av gadoksetsyre. Siden det humane organiske aniontransporterende polypeptidet (OATP) 1B1 (tidligere navn: OATP-C, L-ST1, OATP2), som er ansvarlig for hepatisk opptak av flere endogene og eksogene forbindelser som gallesyrer, bilirubin, peptider, steroidkonjugater, skjoldbruskhormoner, metotreksat, statiner og ezetimibe, er hovedsakelig uttrykt i den basolaterale membranen til hepatocytter, Gd-EOB-DTPA kan være et substrat for denne opptakstransportøren.

Fordi det ble beskrevet funksjonelle relevante enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) for OATP1B1, som var ansvarlige for markant redusert transportørfunksjon og som til og med ble vist å endre plasmakonsentrasjoner av pravastatin og ezetimib in vivo, ønsker vi å undersøke virkningen av flere genotyper av OATP1B1 om disponering av Gd-EOB-DTPA. Mens *15 og *5 bærere av OATP1B1 ble beskrevet å vise redusert lipidsenkende styrke og økt statinindusert myopati, utøvde *1b bærere en betydelig redusert biotilgjengelighet av ezetimib. På grunn av det faktum at de interessante haplotypene som OATP1B1 *15 og *1b faktisk er relativt vanlige i europeiske forsøkspersoner, har vi til hensikt å definere dens innflytelse på Gd-EOB-DTPA farmakokinetikk og på forskjellige signalintensiteter i magnetisk resonansavbildning av leveren.

OATP 1B3 (tidligere navn: OATP8,LST-2), som også hovedsakelig uttrykkes i den basolaterale membranen til hepatocytter, er ansvarlig for hepatisk opptak av flere endogene og eksogene forbindelser som gallesyrer, 17β-glukuronosylestradiol, BSP eller digoksin.

Det er bevis fra helt nyere eksperimentelle studier i vårt laboratorium, at Primovist® ikke bare er et substrat for OATP1B1, men også for den andre leverspesifikke opptakstransportøren OATP1B3. MRT-kontrastmiddelet hemmer opptaket av BSP i HEK-transfektert med human OATP1B1 og OATP1B3, og det tas også bedre opp av disse cellene enn av ikke-transfekterte foreldreceller. Derfor konkluderte vi med at OATP1B3 i tillegg til OATP1B1 kan være en spesifikk opptakstransportør i human lever.

Svært nylig har minst seks enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) av OATP1B3 blitt beskrevet i litteraturen. Minst to av dem ble beskrevet å være av funksjonell relevans: 334T>G (Ser112Ala) og 699G>A (met233Ile). Allelfrekvensene til 334T>G- og 699G>A-variantene hos europeiske kaukasiere ble rapportert å være henholdsvis 74 % og 71 %.

Påvirkningen av disse aminosyresubstitusjonene på OATP1B3-transportfunksjon og cellulær lokalisering ser ut til å være substrat- og cellelinjeavhengig. Hos mennesker ble det vist at OATP1B3*2 åpenbart påvirker hepatisk opptak av erytromycin og dermed resultatene av ERMBT (erytromycin pustetest) hos kreftpasienter.

Derfor er det planlagt å inkludere bærere av OATP1B3 334T>G og OATP1B3 699G>A i studien med Primovist® for å bekrefte om den selektive leveropptaksbæreren OATP1B3 er involvert i leveropptaket av MR-kontrastmidlet i tillegg til OATP1B1.

I flere dyrestudier ble det observert en redusert økning av Gd-EOB-DTPA i akutt hepatitt, fettlever og kolestasemodeller. Det er klart at hepatisk opptak av gadexotat kan bestemmes av leversykdommer som fører til en endret funksjon av hepatocytter. Derfor er det et ytterligere mål med studien å vurdere påvirkningen av leversykdommer på Gd-EOB-DTPA farmakokinetikk og signalintensitet og dens mulige modifikasjon av OATP1B1-genotypen hos 60 pasienter som er utsatt for MR-avbildning av leveren.