Influenza del genotipo OATP1B1 e OATP1B3 sull'assorbimento epatico di Primovist®

L'acido gadolinio-etossibenzil-dietilenetriammina-pentaacetico (Gadoxetato, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) è un agente di contrasto epatobiliare paramagnetico di nuova concezione per la risonanza magnetica (MRI) basato sul marcatore di fluido extracellulare gadopentetato (Magnevist®). Dopo somministrazione endovenosa, Gd-EOB-DTPA si distribuisce rapidamente all'interno degli spazi intravascolari ed extracellulari e viene assorbito selettivamente dagli epatociti. Il composto viene eliminato dal sangue e dall'organismo principalmente attraverso due vie: filtrazione glomerulare dei reni ed escrezione epatobiliare. Ci sono molte prove che l'assorbimento epatico di Gd-EOB-DTPA dal sangue sinusoidale è influenzato da specifici trasportatori epatici della famiglia dei trasportatori di anioni organici (OATP).

Per l'agente altamente specifico del fegato è stato dimostrato che migliora notevolmente la qualità del rilevamento delle lesioni epatiche focali (adenoma, iperplasia nodulare focale, carcinoma epatocellulare). Poiché il gadoxetato viene captato sia nel normale parenchima epatico che nelle lesioni epatiche focali di origine epatocellulare, consente di distinguere tra tessuto contenente epatociti e tessuto non contenente epatociti. In alcune indicazioni (es. valutazione preoperatoria di pazienti con carcinoma epatocellulare), i mezzi di contrasto specifici per il fegato come Gd-EOB-DTPA sono superiori alla computertomografia spirale bifasica.

È noto che l'enhancement epatico dopo somministrazione endovenosa di Gd-EOB-DTPA è inibito da bromosulfoftaleina, taurocolato e rifampicina. Ovviamente, Gd-EOB-DTPA e altri farmaci competono per i trasportatori di anioni organici degli epatociti. In Oatp1 cRNA iniettato ovociti di Xenopus leavis, è stato dimostrato un assorbimento saturabile di acido gadoxetico. Dal momento che il polipeptide trasportatore di anioni organici umani (OATP) 1B1 (nomi precedenti: OATP-C, L-ST1, OATP2), che è responsabile dell'assorbimento epatico di numerosi composti endogeni ed esogeni come acidi biliari, bilirubina, peptidi, coniugati di steroidi, ormoni tiroidei, metotrexato, statine ed ezetimibe, è espresso prevalentemente nella membrana basolaterale degli epatociti, Gd-EOB-DTPA potrebbe essere un substrato di questo trasportatore di captazione.

Poiché sono stati descritti polimorfismi funzionali a singolo nucleotide (SNP) rilevanti per OATP1B1, responsabili di una funzione di trasporto marcatamente ridotta e che hanno persino dimostrato di alterare le concentrazioni plasmatiche di pravastatina ed ezetimibe in vivo, vogliamo studiare l'impatto di diversi genotipi di OATP1B1 su disposizione di Gd-EOB-DTPA. Mentre è stato descritto che i portatori *15 e *5 di OATP1B1 mostrano una diminuzione della potenza ipolipemizzante e un aumento della miopatia indotta da statine, i portatori *1b hanno esercitato una biodisponibilità significativamente ridotta di ezetimibe. A causa del fatto che gli aplotipi interessanti come OATP1B1 *15 e *1b sono di fatto relativamente comuni nei soggetti europei, intendiamo definire la sua influenza sulla farmacocinetica di Gd-EOB-DTPA e sulle diverse intensità di segnale nella risonanza magnetica del fegato.

L'OATP 1B3 (nomi precedenti: OATP8, LST-2), anch'esso prevalentemente espresso nella membrana basolaterale degli epatociti, è responsabile dell'assorbimento epatico di diversi composti endogeni ed esogeni come gli acidi biliari, il 17β-glucuronosil estradiolo, il BSP o la digossina.

Ci sono prove da studi sperimentali molto recenti nel nostro laboratorio, che Primovist® non è solo un substrato di OATP1B1 ma anche del secondo trasportatore di assorbimento specifico del fegato OATP1B3. L'agente di contrasto MRT inibisce l'assorbimento di BSP in HEK trasfettato con OATP1B1 e OATP1B3 umani ed è anche assorbito meglio da queste cellule che dalle cellule parentali non trasfettate. Pertanto, abbiamo concluso che OATP1B3 potrebbe essere in aggiunta a OATP1B1 uno specifico trasportatore di assorbimento nel fegato umano.

Recentemente sono stati descritti in letteratura almeno sei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) di OATP1B3. Almeno due di essi sono stati descritti come di rilevanza funzionale: 334T>G (Ser112Ala) e 699G>A (met233Ile). Le frequenze alleliche delle varianti 334T>G e 699G>A nei caucasici europei sono state rispettivamente del 74% e del 71%.

L'influenza di queste sostituzioni amminoacidiche sulla funzione di trasporto OATP1B3 e sulla localizzazione cellulare sembra essere dipendente dal substrato e dalla linea cellulare. Nell'uomo è stato dimostrato che OATP1B3*2 influenza ovviamente la captazione epatica dell'eritromicina e quindi i risultati dell'ERMBT (erythromycin breath test) nei pazienti oncologici.

Pertanto, i portatori di OATP1B3 334T>G e OATP1B3 699G>A dovrebbero essere inclusi nello studio con Primovist® per confermare se il vettore selettivo di captazione epatica OATP1B3 è coinvolto nella captazione epatica dell'agente di contrasto MRI in aggiunta a OATP1B1.

In diversi studi su animali è stato osservato un ridotto potenziamento di Gd-EOB-DTPA nei modelli di epatite acuta, steatosi epatica e colestasi. Ovviamente la captazione epatica del gadexotato potrebbe essere determinata da patologie epatiche che portano ad un'alterata funzione degli epatociti. Pertanto è un ulteriore scopo dello studio valutare l'influenza delle malattie epatiche sulla farmacocinetica di Gd-EOB-DTPA e sull'intensità del segnale e la sua possibile modifica da parte del genotipo OATP1B1 in 60 pazienti sottoposti a RM del fegato.