Einfluss des OATP1B1- und OATP1B3-Genotyps auf die hepatische Aufnahme von Primovist®

Gadolinium-Ethoxybenzyl-Diethylentriamin-Pentaessigsäure (Gadoxetat, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) ist ein neu entwickeltes paramagnetisches hepatobiliäres Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT) auf Basis des extrazellulären Flüssigkeitsmarkers Gadopentetat (Magnevist®). Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Gd-EOB-DTPA schnell im intravaskulären und extrazellulären Raum und wird selektiv von Hepatozyten aufgenommen. Die Verbindung wird hauptsächlich auf zwei Wegen aus dem Blut und dem Körper eliminiert: glomeruläre Filtration der Nieren und hepatobiliäre Ausscheidung. Es gibt viele Hinweise darauf, dass die hepatische Aufnahme von Gd-EOB-DTPA aus dem sinusoidalen Blut durch spezifische hepatische Transporter der Familie der organischen Anionentransporter (OATP) beeinflusst wird.

Für den hochgradig leberspezifischen Wirkstoff konnte gezeigt werden, dass er die Erkennungsqualität von fokalen Leberläsionen (Adenom, fokale noduläre Hyperplasie, hepatozelluläres Karzinom) deutlich verbessert. Da Gadoxetat sowohl in das normale Leberparenchym als auch in fokale Leberläsionen hepatozellulären Ursprungs aufgenommen wird, erlaubt es die Unterscheidung zwischen hepatozytenhaltigem und nicht-hepatozytenhaltigem Gewebe. Bei manchen Indikationen (z. Präoperative Abklärung von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom) sind leberspezifische Kontrastmittel wie Gd-EOB-DTPA der biphasischen Spiral-Computertomographie überlegen.

Es ist bekannt, dass die Leberverstärkung nach intravenöser Verabreichung von Gd-EOB-DTPA durch Bromsulfophthalein, Taurocholat und Rifampicin gehemmt wird. Offensichtlich konkurrieren Gd-EOB-DTPA und andere Medikamente um die organischen Anionentransporter der Hepatozyten. In mit Oatp1-cRNA injizierten Oozyten von Xenopus leavis wurde eine sättigbare Aufnahme von Gadoxetinsäure gezeigt. Da das Human Organic Anion Transporting Polypeptid (OATP) 1B1 (frühere Bezeichnungen: OATP-C, L-ST1, OATP2), das für die hepatische Aufnahme mehrerer endogener und exogener Verbindungen wie Gallensäuren, Bilirubin, Peptide, Steroidkonjugate, Schilddrüsenhormone, Methotrexat, Statine und Ezetimib, überwiegend in der basolateralen Membran von Hepatozyten exprimiert wird, könnte Gd-EOB-DTPA ein Substrat dieses Aufnahmetransporters sein.

Da für OATP1B1 funktionsrelevante Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) beschrieben wurden, die für eine deutlich reduzierte Transporterfunktion verantwortlich waren und die sogar die Plasmakonzentrationen von Pravastatin und Ezetimib in vivo veränderten, wollen wir den Einfluss mehrerer Genotypen von OATP1B1 untersuchen über die Disposition von Gd-EOB-DTPA. Während *15- und *5-Träger von OATP1B1 beschrieben wurden, dass sie eine verringerte lipidsenkende Potenz und eine erhöhte Statin-induzierte Myopathie aufweisen, zeigten *1b-Träger eine signifikant reduzierte Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Aufgrund der Tatsache, dass die interessanten Haplotypen wie OATP1B1 *15 und *1b bei europäischen Probanden tatsächlich relativ häufig vorkommen, beabsichtigen wir, ihren Einfluss auf die Gd-EOB-DTPA-Pharmakokinetik und auf unterschiedliche Signalintensitäten in der Magnetresonanztomographie der Leber zu definieren.

OATP 1B3 (frühere Bezeichnungen: OATP8, LST-2), das ebenfalls überwiegend in der basolateralen Membran von Hepatozyten exprimiert wird, ist für die hepatische Aufnahme mehrerer endogener und exogener Verbindungen wie Gallensäuren, 17β-Glucuronosylestradiol, BSP oder Digoxin verantwortlich.

Es gibt Hinweise aus jüngsten experimentellen Studien in unserem Labor, dass Primovist® nicht nur ein Substrat von OATP1B1, sondern auch des zweiten leberspezifischen Aufnahmetransporters OATP1B3 ist. Das MRT-Kontrastmittel hemmt die Aufnahme von BSP in mit humanem OATP1B1 und OATP1B3 transfizierten HEK und wird auch von diesen Zellen besser aufgenommen als von nicht-transfizierten Elternzellen. Daher schlossen wir, dass OATP1B3 zusätzlich zu OATP1B1 ein spezifischer Aufnahmetransporter in der menschlichen Leber sein könnte.

In jüngster Zeit wurden mindestens sechs Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP) von OATP1B3 in der Literatur beschrieben. Mindestens zwei von ihnen wurden als funktionell relevant beschrieben: 334T>G (Ser112Ala) und 699G>A (met233Ile). Die Allelhäufigkeiten der 334T>G- und 699G>A-Varianten bei europäischen Kaukasiern wurden mit 74 % bzw. 71 % angegeben.

Der Einfluss dieser Aminosäuresubstitutionen auf die OATP1B3-Transportfunktion und zelluläre Lokalisierung scheint substrat- und zelllinienabhängig zu sein. Beim Menschen wurde gezeigt, dass OATP1B3*2 offensichtlich die hepatische Aufnahme von Erythromycin und damit die Ergebnisse des ERMBT (Erythromycin-Atemtest) bei Krebspatienten beeinflusst.

Daher ist geplant, Träger von OATP1B3 334T>G und OATP1B3 699G>A in die Studie mit Primovist® einzubeziehen, um zu bestätigen, ob der selektive hepatische Aufnahmeträger OATP1B3 zusätzlich zu OATP1B1 an der hepatischen Aufnahme des MRT-Kontrastmittels beteiligt ist.

In mehreren tierexperimentellen Studien wurde eine reduzierte Verstärkung von Gd-EOB-DTPA in akuten Hepatitis-, Fettleber- und Cholestase-Modellen beobachtet. Offensichtlich könnte die hepatische Aufnahme von Gadexotat durch Lebererkrankungen bestimmt sein, die zu einer veränderten Funktion der Hepatozyten führen. Daher ist es ein weiteres Ziel der Studie, den Einfluss von Lebererkrankungen auf die Pharmakokinetik und Signalintensität von Gd-EOB-DTPA und seine mögliche Modifikation durch den OATP1B1-Genotyp bei 60 Patienten, die einer MR-Bildgebung der Leber unterzogen werden, zu bewerten.