Vliv genotypu OATP1B1 a OATP1B3 na vychytávání Primovistu® játry

Kyselina gadolinium-ethoxybenzyl-diethylentriamin-pentaoctová (Gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) je nově vyvinutá paramagnetická hepatobiliární kontrastní látka pro zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) na bázi markeru extracelulární tekutiny gadopentetát (Magnevist®). Po intravenózním podání se Gd-EOB-DTPA rychle distribuuje v intravaskulárním a extracelulárním prostoru a je selektivně vychytáván hepatocyty. Sloučenina je eliminována z krve a z těla převážně dvěma cestami: glomerulární filtrací ledvin a hepatobiliární exkrecí. Existuje mnoho důkazů, že jaterní vychytávání Gd-EOB-DTPA ze sinusové krve je ovlivněno specifickými jaterními transportéry z rodiny transportérů organických aniontů (OATP).

U vysoce jaterně specifického činidla bylo prokázáno, že výrazně zlepšuje kvalitu detekce fokálních jaterních lézí (adenom, fokální nodulární hyperplazie, hepatocelulární karcinom). Protože je gadoxetát vychytáván jak v normálním jaterním parenchymu, tak i ve fokálních jaterních lézích hepatocelulárního původu, umožňuje rozlišovat mezi tkání obsahující hepatocyty a tkání neobsahující hepatocyty. V některých indikacích (např. předoperační vyšetření pacientů s hepatocelulárním karcinomem) jsou kontrastní látky specifické pro játra jako Gd-EOB-DTPA lepší než bifázická spirální počítačová tomografie.

Je známo, že jaterní posílení po intravenózním podání Gd-EOB-DTPA je inhibováno bromsulfoftaleinem, taurocholátem a rifampicinem. Je zřejmé, že Gd-EOB-DTPA a další léky soutěží o transportéry organických aniontů hepatocytů. V oocytech Xenopus leavis injikovaných Oatp1 cRNA bylo prokázáno saturovatelné vychytávání kyseliny gadoxetové. Vzhledem k tomu, že lidský polypeptid transportující organické anionty (OATP) 1B1 (předchozí názvy: OATP-C, L-ST1, OATP2), který je zodpovědný za vychytávání několika endogenních a exogenních sloučenin, jako jsou žlučové kyseliny, bilirubin, peptidy, steroidní konjugáty, hormonů štítné žlázy, metotrexátu, statinů a ezetimibu, je exprimován převážně v bazolaterální membráně hepatocytů, Gd-EOB-DTPA by mohl být substrátem tohoto přenašeče vychytávání.

Protože byly popsány funkčně relevantní jednonukleotidové polymorfismy (SNP) pro OATP1B1, které byly zodpovědné za výrazně sníženou transportní funkci a u kterých bylo dokonce prokázáno, že mění plazmatické koncentrace pravastatinu a ezetimibu in vivo, chceme prozkoumat dopad několika genotypů OATP1B1 o likvidaci Gd-EOB-DTPA. Zatímco u *15 a *5 nosičů OATP1B1 bylo popsáno, že vykazují sníženou schopnost snižovat lipidy a zvýšenou myopatii indukovanou statiny, nosiče *1b vykazovali významně sníženou biologickou dostupnost ezetimibu. Vzhledem k tomu, že zajímavé haplotypy jako OATP1B1 *15 a *1b jsou u evropských subjektů ve skutečnosti poměrně běžné, máme v úmyslu definovat jejich vliv na farmakokinetiku Gd-EOB-DTPA a na různé intenzity signálu při zobrazování jater magnetickou rezonancí.

OATP 1B3 (dřívější názvy: OATP8, LST-2), který je také převážně exprimován v bazolaterální membráně hepatocytů, je zodpovědný za vychytávání několika endogenních a exogenních sloučenin, jako jsou žlučové kyseliny, 17β-glukuronosyl estradiol, BSP nebo digoxin, v játrech.

Z velmi nedávných experimentálních studií v naší laboratoři jsou důkazy, že Primovist® není pouze substrátem OATP1B1, ale také druhým transportérem specifického vychytávání jater OATP1B3. Kontrastní látka MRT inhibuje vychytávání BSP v HEK tansfikovaném lidským OATP1B1 a OATP1B3 a je také lépe přijímán těmito buňkami než netransfekovanými rodičovskými buňkami. Proto jsme dospěli k závěru, že OATP1B3 může být navíc k OATP1B1 specifickým transportérem vychytávání v lidských játrech.

Velmi nedávno bylo v literatuře popsáno alespoň šest jednonukleotidových polymorfismů (SNP) OATP1B3. Alespoň dva z nich byly popsány jako funkčně relevantní: 334T>G (Ser112Ala) a 699G>A (met233Ile). Frekvence alel variant 334T>G a 699G>A u evropských bělochů byly hlášeny jako 74 %, respektive 71 %.

Zdá se, že vliv těchto aminokyselinových substitucí na transportní funkci OATP1B3 a buněčnou lokalizaci závisí na substrátu a buněčné linii. U člověka bylo prokázáno, že OATP1B3*2 zjevně ovlivňuje vychytávání erythromycinu játry a tím i výsledky ERMBT (erytromycinového dechového testu) u pacientů s rakovinou.

Proto se plánuje zahrnutí nosičů OATP1B3 334T>G a OATP1B3 699G>A do studie s Primovist®, aby se potvrdilo, zda se nosič selektivního vychytávání v játrech OATP1B3 podílí na vychytávání kontrastní látky pro MRI v játrech navíc k OATP1B1.

V několika studiích na zvířatech bylo pozorováno snížené zvýšení Gd-EOB-DTPA u modelů akutní hepatitidy, ztučnění jater a cholestázy. Je zřejmé, že vychytávání gadexotátu v játrech může být určováno onemocněními jater, které vedou ke změně funkce hepatocytů. Dalším cílem studie je proto posoudit vliv jaterních onemocnění na farmakokinetiku a intenzitu signálu Gd-EOB-DTPA a jeho možnou modifikaci genotypem OATP1B1 u 60 pacientů, kteří jsou podrobeni MR zobrazení jater.