Влияние генотипа OATP1B1 и OATP1B3 на поглощение Primovist® печенью

Гадолиний-этоксибензил-диэтилентриамин-пентауксусная кислота (гадоксетат, Gd-EOB-DTPA, Primovist®) представляет собой недавно разработанный парамагнитный гепатобилиарный контрастный агент для магнитно-резонансной томографии (МРТ) на основе маркера внеклеточной жидкости гадопентетата (Magnevist®). После внутривенного введения Gd-EOB-DTPA быстро распределяется во внутрисосудистом и внеклеточном пространстве и избирательно поглощается гепатоцитами. Соединение выводится из крови и из организма преимущественно двумя путями: клубочковой фильтрацией почек и гепатобилиарной экскрецией. Существует множество доказательств того, что на поглощение печенью Gd-EOB-DTPA из синусоидальной крови влияют специфические печеночные транспортеры семейства переносчиков органических анионов (OATP).

Для высокогепатоспецифического агента показано, что он заметно улучшает качество выявления очаговых поражений печени (аденомы, очаговой узловой гиперплазии, гепатоцеллюлярной карциномы). Поскольку гадоксетат поглощается как нормальной паренхимой печени, так и очаговыми поражениями печени гепатоцеллюлярного происхождения, это позволяет различать ткани, содержащие гепатоциты, и ткани, не содержащие гепатоцитов. По некоторым показаниям (напр. предоперационная оценка пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой), специфичные для печени контрастные вещества, такие как Gd-EOB-DTPA, превосходят двухфазную спиральную компьютерную томографию.

Известно, что усиление функции печени после внутривенного введения Gd-EOB-DTPA ингибируется бромсульфофталеином, таурохолатом и рифампицином. Очевидно, Gd-EOB-DTPA и другие препараты конкурируют за переносчики органических анионов гепатоцитов. В ооцитах Xenopus leavis, инъецированных кРНК Oatp1, было продемонстрировано насыщающееся поглощение гадоксетовой кислоты. Поскольку человеческий полипептид, транспортирующий органические анионы (OATP) 1B1 (предыдущие названия: OATP-C, L-ST1, OATP2), который отвечает за поглощение печенью ряда эндогенных и экзогенных соединений, таких как желчные кислоты, билирубин, пептиды, стероидные конъюгаты, тиреоидных гормонов, метотрексата, статинов и эзетимиба преимущественно экспрессируется в базолатеральной мембране гепатоцитов, Gd-EOB-DTPA может быть субстратом этого переносчика поглощения.

Поскольку были описаны функционально релевантные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) для OATP1B1, которые были ответственны за заметное снижение транспортной функции и которые, как было показано, даже изменяют концентрации правастатина и эзетимиба в плазме in vivo, мы хотим исследовать влияние нескольких генотипов OATP1B1. по расположению Gd-EOB-DTPA. В то время как носители *15 и *5 OATP1B1, как было описано, проявляли сниженную гиполипидемическую активность и повышенную статино-индуцированную миопатию, носители *1b проявляли значительно сниженную биодоступность эзетимиба. В связи с тем, что интересные гаплотипы, такие как OATP1B1 *15 и *1b, относительно часто встречаются у европейских субъектов, мы намерены определить их влияние на фармакокинетику Gd-EOB-DTPA и на различную интенсивность сигнала при магнитно-резонансной томографии печени.

OATP 1B3 (предыдущие названия: OATP8, LST-2), который также преимущественно экспрессируется в базолатеральной мембране гепатоцитов, отвечает за поглощение печенью нескольких эндогенных и экзогенных соединений, таких как желчные кислоты, 17β-глюкуронозилэстрадиол, BSP или дигоксин.

Недавние экспериментальные исследования, проведенные в нашей лаборатории, свидетельствуют о том, что Primovist® является не только субстратом OATP1B1, но и вторым переносчиком, специфичным для печени, OATP1B3. Контрастный агент MRT ингибирует поглощение BSP в HEK, трансфицированных человеческими OATP1B1 и OATP1B3, и он также лучше поглощается этими клетками, чем нетрансфицированными родительскими клетками. Поэтому мы пришли к выводу, что OATP1B3 может быть в дополнение к OATP1B1 специфическим переносчиком поглощения в печени человека.

Совсем недавно в литературе было описано по крайней мере шесть однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) OATP1B3. Было описано, что по крайней мере два из них имеют функциональное значение: 334T>G (Ser112Ala) и 699G>A (met233Ile). Сообщается, что частоты аллелей вариантов 334T>G и 699G>A у европейских европеоидов составляют 74% и 71% соответственно.

Влияние этих аминокислотных замен на транспортную функцию OATP1B3 и клеточную локализацию, по-видимому, зависит от субстрата и клеточной линии. У человека было показано, что OATP1B3*2 явно влияет на поглощение эритромицина печенью и, следовательно, на результаты ERMBT (эритромицинового дыхательного теста) у больных раком.

Таким образом, носители OATP1B3 334T>G и OATP1B3 699G>A планируется включить в исследование с Primovist®, чтобы подтвердить, участвует ли носитель селективного печеночного захвата OATP1B3 в печеночном поглощении МРТ-контрастного вещества в дополнение к OATP1B1.

В нескольких исследованиях на животных наблюдалось снижение усиления Gd-EOB-DTPA в моделях острого гепатита, жировой дистрофии печени и холестаза. Очевидно, что поглощение гадексотата печенью может быть обусловлено заболеваниями печени, которые приводят к изменению функции гепатоцитов. Поэтому дальнейшей целью исследования является оценка влияния заболеваний печени на фармакокинетику и интенсивность сигнала Gd-EOB-DTPA, а также его возможную модификацию генотипом OATP1B1 у 60 пациентов, подвергнутых МРТ печени.