多発性骨髄腫患者におけるボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用したGSK2110183を評価するPh 1b研究 (PKB115125)
2018年8月6日 更新者：Novartis
再発性/難治性多発性骨髄腫患者にボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与された経口AKT阻害剤GSK2110183の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および臨床活性を評価する第Ib相試験
第Ib相、非盲検試験で、少なくとも1行の治療が失敗した多発性骨髄腫（MM）被験者を対象に、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用して投与されたGSK2110183の安全性、忍容性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）および臨床活性を評価する。全身治療。
パート 1 では、併用療法の最大耐用量 (MTD) を特定します。
スケジュール A - GSK2110183 を 1 日 1 回投与し、ボルテゾミブ (1.3 mg/m2) およびデキサメタゾン (20 mg) を隔週で投与します。
パート 2 では、薬物動態コホートを含め、パート 1 で特定された MTD の安全性、忍容性、臨床活性をさらに調査します。
調査の概要
詳細な説明
これは、再発/難治性の多発性骨髄腫（MM）患者を対象に、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用して投与されたGSK2110183の安全性、忍容性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）および臨床活性を評価する第Ib相非盲検試験である。少なくとも1つの全身治療に失敗した。 パート 1 では、併用療法の最大耐用量 (MTD) を特定します。
パート 1、スケジュール A では、ボルテゾミブ (1.3 mg/m2) および隔週投与のデキサメタゾン (20 mg) とともに 1 日 1 回投与される GSK2110183 の安全性と薬力学を評価します。 パート 1 には、最大 35 ～ 45 人の評価可能な被験者が登録されると推定されています。パート 2 では、パート 1 で特定された MTD の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、および臨床活性をさらに調査します。 探索される各スケジュールについて、最小 15 人、最大 40 人の被験者がパート 2 安全性/臨床活動コホートに登録されます。 パート 2 PK/PD コホートには、最大 18 人の被験者が登録されます。 この薬物動態コホートでは、GSK2110183を単独で投与した場合と、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与した場合と、MTDにおけるGSK2110183への曝露が同様であるかどうかを調査します。 ボルテゾミブとデキサメタゾンを単独で投与する場合、または GSK2110183 と組み合わせて投与する場合、同じ関係がボルテゾミブとデキサメタゾンについても調査されます。 この研究で特定されたMTDおよび薬力学的結果は、再発性/難治性MMの被験者にボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与されるGSK2110183のレジメンの将来の開発のための用量を知らせるであろう。
研究の種類
介入
入学 (実際)
90
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Galway、アイルランド
- Novartis Investigative Site
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、アメリカ、85259
- Novartis Investigative Site
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- Novartis Investigative Site
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Novartis Investigative Site
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60637
- Novartis Investigative Site
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New York
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New York、New York、アメリカ、10029
- Novartis Investigative Site
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599-7305
- Novartis Investigative Site
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- Novartis Investigative Site
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、アメリカ、53792
- Novartis Investigative Site
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Victoria
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Melbourne、Victoria、オーストラリア、3004
- Novartis Investigative Site
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、カナダ、V5Z 1M9
- Novartis Investigative Site
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2M9
- Novartis Investigative Site
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Taipei、台湾、100
- Novartis Investigative Site
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる。
- 男女問わず、18歳以上。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) スケールによるパフォーマンス ステータス スコアは 0 ～ 2。
- 経口薬を飲み込み、保持することができます。
- 組織学的に多発性骨髄腫（MM）の診断が確認されました。 安全性/臨床活動コホート (パート 2) に登録された被験者は、以下の少なくとも 1 つを伴う再発 MM (ボルテゾミブ未治療またはボルテゾミブ感受性) を持っていなければなりません: 血清 M タンパク質 ≥1.0g/dl (≥10gm/l);尿中 M タンパク質 ≥200 mg/24 時間。血清遊離軽鎖 (FLC) アッセイ: FLC レベル ≥5mg/dl (≥50mg/l) および異常な血清遊離軽鎖比 (<0.26 または >1.65) が関与。生検により形質細胞腫が証明された（スクリーニング来院後 28 日以内に測定する必要がある）
- 少なくとも1ラインの全身療法が失敗した。 自家幹細胞移植に使用される準備的レジメン（全身照射の有無にかかわらず）とその後の自家幹細胞レスキューは、1 つの治療法とみなされます。
- 自家幹細胞移植の既往歴のある被験者は、以下の適格基準が満たされる限り、研究に参加する資格があります。
- 移植は研究登録の100日以上前に行われた
- 活動的な感染症がない
- 被験者はこのプロトコルで概説されている残りの適格基準を満たしている
- 空腹時血清グルコース <126 mg/dL (<7 mmol/L)。 以前に 2 型糖尿病と診断された被験者は、以下の追加基準も満たさなければなりません。
- 登録の6か月以上前に糖尿病と診断されている
- スクリーニング来院時のHbA1c≤8%
- プロトコールに定義されている適切な臓器系機能。
- 女性被験者は、出産の可能性がない場合（つまり、 生理学的に妊娠することができない）卵管結紮または子宮摘出術が記録されている閉経前の女性として定義されます。または、12か月の自然発生的無月経として定義される閉経後（疑わしい場合には、卵胞刺激ホルモン（FSH）> 40 MIU/mlおよびエストラジオール<40 MIU/mlおよびエストラジオール<40 pg/ml（<147pmol/L）を同時に含む血液サンプルは、確認的な。 ホルモン補充療法（HRT）を受けており、閉経状態が疑わしい女性は、研究期間中HRTを継続したい場合、プロトコールに記載されている避妊法のいずれかを使用する必要があります。 それ以外の場合は、研究登録前に閉経後の状態を確認できるように、HRT を中止する必要があります。 ほとんどの HRT 形式では、治療の中止から採血までに少なくとも 2 ～ 4 週間かかります。この間隔は、HRT の種類と投与量によって異なります。 閉経後の状態が確認された後、研究期間中、避妊法を使用せずにHRTの使用を再開できます。
- -妊娠の可能性があり、スクリーニング期間中の血清妊娠検査が陰性であり、スクリーニングから治験薬の最後の投与後4週間までプロトコールにある避妊法のいずれかを使用することに同意する。
- 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、事前に精管切除術を受けているか、プロトコールに記載されている避妊法のいずれかを使用することに同意している必要があります。 これは、治験薬の最初の投与時から治験薬の最後の投与の3か月後まで従わなければなりません。
除外基準:
- -併用療法のいずれかの薬剤の初回投与前14日以内に化学療法、放射線療法、免疫療法、またはその他の抗骨髄腫療法を受けている。 さらに、薬物関連の毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります。
- -併用療法におけるいずれかの薬剤の初回投与前から、14日または5半減期のいずれか短い方以内の治験薬の使用。
- 同種幹細胞移植の病歴。 自家幹細胞移植の病歴を持つ被験者は、包含基準 #7 を満たす場合には除外されません。
- GSK2110183による治療中に、プロトコールに記載されている禁止薬物を現在使用している。
- 吸入または局所ステロイドを除く、経口コルチコステロイドの現在使用。 この研究では、デキサメタゾンはボルテゾミブと組み合わせてのみ投与されます。
- 抗凝固薬の使用は、被験者が部分トロンボプラスチン時間（PTT）および国際正規化比（INR）の登録基準を満たしている場合にのみ許可されます。 それらの使用は、地域の制度慣行に従って監視する必要があります。
- 活動性の胃腸疾患または胃腸の吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態の存在（例、胃腸炎） 吸収不良症候群）、または胃腸潰瘍になりやすい傾向があります。
- 粘膜または内出血の証拠。
- スクリーニング時にグレード1以上の末梢神経障害が存在する。
- 以前の抗がん療法による未解決の毒性（脱毛症を除く）≧グレード 2 国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）、バージョン 4.0 [NCI-CTCAE、2009]。
- 過去 4 週間以内に大きな手術を受けたこと。
- 1 型糖尿病。
- 対象の安全性やインフォームドコンセントの提供を妨げる可能性のある、重篤または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態（検査室の異常を含む）。
- 非経口または経口の抗感染症治療を必要とする既知の活動性感染症。
- 重度または制御されていない全身性疾患の証拠（例、不安定または代償のない呼吸器疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、または心臓疾患、不安定な高血圧）。
- 中枢神経系の原発性または転移性悪性腫瘍。
- 他の腫瘍が被験者の病気に寄与していないことが明らかな場合、以前の悪性腫瘍または同時の悪性腫瘍は許可されます。 被験者はこの病気に対する積極的な治療を受けていてはならず、また、病気は医学的に安定しているとみなされる必要があります。
- QTc 間隔 ≥ 470 ミリ秒
- 2 度 (II 型) または 3 度房室 (AV) ブロックを含む、その他の臨床的に重大な ECG 異常。
- -スクリーニング後6か月以内の心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術またはバイパス移植術の病歴。
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) (1994) の機能分類システムによって定義されるクラス III または IV の心不全。
- -治験治療の成分のいずれかに対する既知の過敏症。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 既知の HIV 感染歴。
- C 型肝炎 (HCV) 抗体検査で陽性反応が出た被験者は、ウイルス量に関係なく除外されます。 C型肝炎抗体が陽性の場合は、確認検査が行われる場合があります。
- 「活動性」B型肝炎（HBV）感染歴。 B 型肝炎キャリアは、プロトコールのガイドラインに概要が記載されているとおりに抗ウイルス療法が施されている場合にのみ対象となります。 B型肝炎キャリアは、肝酵素（ASTおよびALT）によるHBsAgおよびHBcAb陽性が正常であると定義されます。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パート 1 - 用量漸増
GSK2110183は、MTDが満たされるまでボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与されます。
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GSK2110183の1日1回の経口用量は、対象が割り当てられるコホートによって異なります。
コホート 1 に登録された被験者には、1 日 1 回 75 mg の GSK2110183 が投与されます。
スケジュール A およびスケジュール B での用量漸増は、各スケジュールで 1 日あたり最大 150 mg まで、または MTD に達するまで、3+3 の用量漸増手順で 25 mg ずつ増分します。
GSK2110183は、治療中止基準が満たされるまで毎日投与を継続します。
ボルテゾミブ（1.0 mg/m2）は、コホート 1 の各 21 日サイクルの 1、4、8、11 日目に最大 8 サイクル投与されます。
ボルテゾミブ (1.3 mg/m2) は、21 日サイクルごとに 1、4、8、11 日目に最大 8 サイクル投与されます。
ボルテゾミブ (1.5 mg/m2) は、21 日サイクルごとに 1、8、15 日目に最大 8 サイクル投与されます。
デキサメタゾンは、スケジュール A とスケジュール B の両方でボルテゾミブ投与日にのみ 20 mg の固定用量で経口投与されます。
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実験的：パート 2 - 薬物動態学/薬力学コホート
MTD が決定されると、パート 2 に登録された合計被験者のうち最大 9 人の被験者が薬物動態 / 薬力学コホートに登録されます。
被験者はこのコホートに登録され、GSK2110183を単独で投与した場合とボルテゾミブおよびデキサメタゾンと組み合わせて投与した場合、パート1で特定された用量でのGSK2110183への曝露が類似するかどうかを調査します。
ボルテゾミブとデキサメタゾンを単独で投与する場合、または GSK2110183 と組み合わせて投与する場合、同じ関係がボルテゾミブとデキサメタゾンについても調査されます。
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GSK2110183の1日1回の経口用量は、対象が割り当てられるコホートによって異なります。
コホート 1 に登録された被験者には、1 日 1 回 75 mg の GSK2110183 が投与されます。
スケジュール A およびスケジュール B での用量漸増は、各スケジュールで 1 日あたり最大 150 mg まで、または MTD に達するまで、3+3 の用量漸増手順で 25 mg ずつ増分します。
GSK2110183は、治療中止基準が満たされるまで毎日投与を継続します。
ボルテゾミブ（1.0 mg/m2）は、コホート 1 の各 21 日サイクルの 1、4、8、11 日目に最大 8 サイクル投与されます。
ボルテゾミブ (1.3 mg/m2) は、21 日サイクルごとに 1、4、8、11 日目に最大 8 サイクル投与されます。
ボルテゾミブ (1.5 mg/m2) は、21 日サイクルごとに 1、8、15 日目に最大 8 サイクル投与されます。
デキサメタゾンは、スケジュール A とスケジュール B の両方でボルテゾミブ投与日にのみ 20 mg の固定用量で経口投与されます。
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実験的：パート 2 - 安全性/臨床活動コホート
パート 2 の安全性/臨床活動コホートへの登録は、PK/PD コホートへの登録前に開始されます。
再発性多発性骨髄腫を患い、ボルテゾミブ感受性がある、または以前の全身療法の1行が失敗した後に治療を受けていない被験者は、安全性/臨床活動コホートに登録されます。
「ボルテゾミブ感受性」とは、最後のボルテゾミブを含む治療に対する反応（PR以上）が治療終了後少なくとも60日間持続することと定義されます。
最低 15 科目、合計 40 科目が登録されます。
この拡大コホートは、GSK2110183 の安全性と臨床活性プロファイルをさらに特徴付け、この併用療法の将来の開発に情報を提供します。
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GSK2110183の1日1回の経口用量は、対象が割り当てられるコホートによって異なります。
コホート 1 に登録された被験者には、1 日 1 回 75 mg の GSK2110183 が投与されます。
スケジュール A およびスケジュール B での用量漸増は、各スケジュールで 1 日あたり最大 150 mg まで、または MTD に達するまで、3+3 の用量漸増手順で 25 mg ずつ増分します。
GSK2110183は、治療中止基準が満たされるまで毎日投与を継続します。
ボルテゾミブ（1.0 mg/m2）は、コホート 1 の各 21 日サイクルの 1、4、8、11 日目に最大 8 サイクル投与されます。
ボルテゾミブ (1.3 mg/m2) は、21 日サイクルごとに 1、4、8、11 日目に最大 8 サイクル投与されます。
ボルテゾミブ (1.5 mg/m2) は、21 日サイクルごとに 1、8、15 日目に最大 8 サイクル投与されます。
デキサメタゾンは、スケジュール A とスケジュール B の両方でボルテゾミブ投与日にのみ 20 mg の固定用量で経口投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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GSK2110183、ボルテゾミブ、デキサメタゾンを組み合わせて投与する推奨第 II 相用量 (RP2D) とスケジュール。
時間枠：推定では、各被験者は最長 48 か月間評価される可能性があります。
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用量とスケジュールは、有害事象と安全性評価の変化（検査パラメータ、バイタルサイン、ECGパラメータ）を使用して決定されます。
推奨フェーズ 2 用量 (RP2D) はパート 1 で定義されます。
登録される被験者の具体的な数は、報告された用量制限毒性 (DLT) の数によって異なります。パート 1 には最大 45 名の被験者が登録されると推定されています。
被験者は、無作為化の日から、最初に疾患の進行が記録された日、または被験者が治療中止基準のいずれかを満たした日のいずれか早い方まで研究を継続します。
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推定では、各被験者は最長 48 か月間評価される可能性があります。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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GSK2110183、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンの薬物動態。薬物動態の時間枠の複合（またはプロファイル）：投与前、投与後0、5分、15分、1、2、3、4、6、8、10〜12、14〜22、および24時間。
時間枠：パート 2、PK 血漿サンプルは、サイクル 0 の 11 日目と 38 日目、およびサイクル 1 の 11 日目に収集されます (毎日、投与前、5 分、15 分、1、2、3、4、6、8、10 ～ 12、14 ～)。 22時間と24時間）。パート 1 およびパート 2、3 PK 血漿サンプルはサイクル 2 ～ 8 の 1 日目に収集されます。
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単独で投与した場合とボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用した場合の、GSK2110183 濃度対時間曲線下面積 (AUC) 値の比較。
単独で投与した場合と GSK2110183 と併用した場合のボルテゾミブとデキサメタゾンの AUC 値の比較。
単独で投与した場合とボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用した場合の GSK2110183 最大濃度 (Cmax) 値の比較。
単独で投与した場合と GSK2110183 と併用した場合のボルテゾミブとデキサメタゾンの Cmax 値の比較。
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パート 2、PK 血漿サンプルは、サイクル 0 の 11 日目と 38 日目、およびサイクル 1 の 11 日目に収集されます (毎日、投与前、5 分、15 分、1、2、3、4、6、8、10 ～ 12、14 ～)。 22時間と24時間）。パート 1 およびパート 2、3 PK 血漿サンプルはサイクル 2 ～ 8 の 1 日目に収集されます。
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臨床活動
時間枠：臨床検査による疾患の評価（定量的パラプロテイン、SPEP/UPEP）はサイクルの開始時、または 3 週間ごとに行われます。髄外疾患は、保証されている場合に限り、12 週間ごとに画像検査によって評価されます。
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GSK2110183、ボルテゾミブ、デキサメタゾンに対する臨床反応 [すなわち、M タンパク質、血清遊離軽鎖 (FLC) (カッパ/ラムダ比) の変化、形質細胞腫または骨溶解性病変の出現またはサイズの変化]国際骨髄腫作業部会の統一反応基準による評価による、再発性/難治性の多発性骨髄腫患者における
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臨床検査による疾患の評価（定量的パラプロテイン、SPEP/UPEP）はサイクルの開始時、または 3 週間ごとに行われます。髄外疾患は、保証されている場合に限り、12 週間ごとに画像検査によって評価されます。
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GSK2110183、薬物動態 (PK)、薬力学 (PD)、および臨床活動との関係。連続薬物動態時間枠の複合（またはプロファイル）：投与前、5分、15分、1、2、3、4、6、8、10〜12、14〜22、および投与後24時間。
時間枠：パート 2、連続 PK 血漿サンプルは、サイクル 0 の 11 日目と 38 日目、およびサイクル 1 の 11 日目に収集されます。パート 1 と 2 では、PD マーカー (BM 生検と吸引物、cfDNA と CAF の血漿) が投与前に 1 回収集されます。投与後および再発時。
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GSK2110183 曝露（AUC、Cmax 濃度、最小濃度）、PD マーカー（例：骨髄（BM）生検サンプルにおける AKT（pAKT）経路活性化マーカーのリン酸化の変化、および臨床活動（M タンパク質レベル、臨床活動）の間の関係を調べる）応答）。
パート 2 では、2 日間に収集された連続 PK 血漿サンプル。
パート 1 および 2、PD マーカーのサンプル (BM 生検および/または吸引液、循環遊離 DNA (cfDNA) またはサイトカインおよび血管新生因子 (CAF) の血漿) を収集しました。
パート 1 および 2、臨床活動 (検査室評価、定量的パラプロテイン) が評価されました。
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パート 2、連続 PK 血漿サンプルは、サイクル 0 の 11 日目と 38 日目、およびサイクル 1 の 11 日目に収集されます。パート 1 と 2 では、PD マーカー (BM 生検と吸引物、cfDNA と CAF の血漿) が投与前に 1 回収集されます。投与後および再発時。
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探索的トランスレーショナルリサーチ
時間枠：AKT活性化マーカーのBM生検（投与前、投与後に1回）。 cfDNA および CAF の血漿（投与前、投与後 1 回、再発時）。反応の潜在的な予測マーカーを評価するための BM 吸引: FISH (投与前) および細胞遺伝学 (投与前および CR)。
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骨髄生検サンプルにおける AKT 経路活性化マーカー (pAKT および pPRAS40) のリン酸化。
応答の潜在的な予測マーカーの探索的分析 [すなわち、細胞遺伝学 (CD45、CD138、CD38、CD19、CD56、CD20、CD117)、FISH [t(4;14)、t(14;16)、17p13del、del(13q)] ]、Ki67、NRASおよびKRASの変異]および血漿中の可溶性サイトカインレベル（すなわち、VEGF、IL-6、IFG1）。
BM 生検では、AKT 活性化のマーカーを評価します。
血漿サンプルは、循環遊離 DNA および CAF を評価します。
BM吸引液は、FISHおよび細胞遺伝学のために収集された反応の潜在的な予測マーカーを評価します。
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AKT活性化マーカーのBM生検（投与前、投与後に1回）。 cfDNA および CAF の血漿（投与前、投与後 1 回、再発時）。反応の潜在的な予測マーカーを評価するための BM 吸引: FISH (投与前) および細胞遺伝学 (投与前および CR)。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2011年12月1日
一次修了 (実際)
2015年10月1日
研究の完了 (実際)
2015年10月1日
試験登録日
最初に提出
2011年8月11日
QC基準を満たした最初の提出物
2011年9月1日
最初の投稿 (見積もり)
2011年9月5日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2018年8月8日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2018年8月6日
最終確認日
2018年8月1日
詳しくは
本研究に関する用語
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