Studie Ph 1b k hodnocení GSK2110183 v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem (PKB115125)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Muž nebo žena, 18 let nebo starší.
• Skóre stavu výkonnosti 0 - 2 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Histologicky potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu (MM). Subjekty zařazené do kohorty bezpečnosti/klinické aktivity (část 2) musí mít relabující MM (nenaivní bortezomib nebo citlivý na bortezomib) s alespoň jedním z následujících: sérový M-protein ≥1,0 ​​g/dl (≥10 gm/l); M-protein v moči ≥200 mg/24h; Test volného lehkého řetězce v séru (FLC): Úroveň FLC ≥5 mg/dl (≥50 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru (<0,26 nebo >1,65); Biopsií prokázaný plazmocytom (měl by být měřen do 28 dnů od screeningové návštěvy)
• Selhala alespoň 1 řada systémové terapie. Preparativní režim (s celotělovým ozářením nebo bez něj) a následná autologní záchrana kmenových buněk použitá pro autologní transplantaci kmenových buněk jsou považovány za jednu linii terapie.
• Subjekty s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk jsou způsobilé pro účast ve studii za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria způsobilosti:
• transplantace byla > 100 dní před zařazením do studie
• žádná aktivní infekce
• subjekt splňuje zbývající kritéria způsobilosti uvedená v tomto protokolu
• Sérová glukóza nalačno <126 mg/dl (<7 mmol/l). Subjekty, u kterých byl dříve diagnostikován diabetes typu 2, musí také splňovat další následující kritéria:
• Diagnóza diabetu ≥ 6 měsíců před zařazením
• HbA1c≤8 % při screeningové návštěvě
• Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno v protokolu.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud nemá potenciál nést děti (tj. fyziologicky neschopné otěhotnět) definované jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech je vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MIU/ml a estradiolem < 40 MIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (< 147 pmol/l) potvrzující. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset použít jednu z metod antikoncepce v protokolu, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
• v plodném věku, má negativní těhotenský test v séru během období screeningu a souhlasí s použitím jedné z metod antikoncepce v protokolu od screeningu do čtyř týdnů po poslední dávce studovaného léku.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí mít předchozí vasektomii nebo souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce podle protokolu. Toto musí být dodrženo od doby první dávky studovaného léčiva do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo jiná léčba proti myelomu během 14 dnů před první dávkou kteréhokoli z léků v kombinovaném režimu. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s léčivem měla vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
• Použití hodnoceného léku během 14 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou kteréhokoli z léků v kombinovaném režimu.
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk. Subjekty s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk NEJSOU vyloučeny, pokud splňují kritéria pro zařazení #7.
• Současné užívání zakázaných léků uvedených v protokolu během léčby GSK2110183.
• Současné užívání perorálních kortikosteroidů, s výjimkou inhalačních nebo topických steroidů. V této studii bude dexamethason podáván pouze v kombinaci s bortezomibem.
• Antikoagulancia jsou povolena pouze v případě, že subjekt splňuje vstupní kritéria pro částečný tromboplastinový čas (PTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Jejich použití musí být sledováno v souladu s místní institucionální praxí.
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit gastrointestinální absorpci (např. malabsorpční syndrom) nebo predisponují k gastrointestinální ulceraci.
• Důkaz slizničního nebo vnitřního krvácení.
• Přítomnost periferní neuropatie > 1. stupně při screeningu.
• Nevyřešená toxicita (kromě alopecie) ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) 2. stupně, verze 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] z předchozí protinádorové terapie.
• Jakákoli větší operace během posledních čtyř týdnů.
• Diabetes mellitus 1. typu.
• Jakýkoli závažný nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost subjektu nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
• Známá aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální protiinfekční léčbu.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce, nestabilní hypertenze).
• Primární nebo metastatická malignita centrálního nervového systému.
• Předchozí nebo souběžné malignity jsou povoleny, pokud je jasné, že jiný nádor nepřispívá k onemocnění subjektu. Subjekt nesmí dostávat aktivní terapii tohoto onemocnění a onemocnění musí být považováno za lékařsky stabilní.
• QTc interval ≥ 470 msec
• Jiné klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně (typ II) nebo 3. stupně.
• Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do šesti měsíců od screeningu.
• Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku zkoumané léčby.
• Těhotná nebo kojící samice.
• Historie známé infekce HIV.
• Jedinci s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou vyloučeni bez ohledu na virovou zátěž. Pokud jsou protilátky proti hepatitidě C pozitivní, mohou být provedeny potvrzující testy.
• Anamnéza "aktivní" infekce hepatitidy B (HBV). Přenašeči hepatitidy B jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je antivirová terapie podávána podle pokynů v protokolu. Přenašeč hepatitidy B je definován jako HBsAg a HBcAb pozitivní jaterními enzymy (AST a ALT) jsou normální.