Исследование Ph 1b для оценки GSK2110183 в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном у субъектов с множественной миеломой (PKB115125)

Критерии включения:

• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• Мужчина или женщина, 18 лет и старше.
• Оценка состояния работоспособности от 0 до 2 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство.
• Гистологически подтвержденный диагноз множественной миеломы (ММ). Субъекты, включенные в когорту «Безопасность/клиническая активность» (часть 2), должны иметь рецидив ММ (не принимавший бортезомиб или чувствительный к бортезомибу) по крайней мере с одним из следующих признаков: М-протеин в сыворотке ≥1,0 ​​г/дл (≥10 г/л); М-белок в моче ≥200 мг/24 ч; Анализ свободных легких цепей в сыворотке (FLC): вовлеченный уровень FLC ≥5 мг/дл (≥50 мг/л) и аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (<0,26 или >1,65); Подтвержденная биопсией плазмоцитома (должна быть измерена в течение 28 дней после визита для скрининга)
• Неэффективна как минимум 1 линия системной терапии. Подготовительный режим (с облучением всего тела или без него) и последующее спасение аутологичных стволовых клеток, используемые для трансплантации аутологичных стволовых клеток, рассматриваются как одна линия терапии.
• Субъекты с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении следующих критериев приемлемости:
• трансплантация была > 100 дней до включения в исследование
• нет активной инфекции
• субъект соответствует остальным критериям приемлемости, изложенным в этом протоколе
• Глюкоза сыворотки натощак <126 мг/дл (<7 ммоль/л). Субъекты, у которых ранее был диагностирован диабет 2 типа, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям:
• Диагноз диабета ≥6 месяцев до регистрации
• HbA1c≤8% на скрининговом визите
• Адекватная функция системы органов, как определено в протоколе.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не имеет детородного потенциала (т. физиологически неспособные забеременеть), определяемые как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12-месячная спонтанная аменорея (в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 ММЕ/мл и эстрадиола <40 ММЕ/мл и эстрадиола <40 пг/мл (<147 пмоль/л) подтверждающий. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, указанных в протоколе, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
• Способна к деторождению, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в период скрининга и соглашается использовать один из методов контрацепции, указанных в протоколе, с момента скрининга до четырех недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны были ранее пройти вазэктомию или согласиться использовать один из методов контрацепции, указанных в протоколе. Это необходимо соблюдать с момента первой дозы исследуемого препарата до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или другая антимиеломная терапия в течение 14 дней до первой дозы любого из препаратов в комбинированной схеме. Кроме того, любая токсичность, связанная с лекарственным средством, должна была снизиться до степени 1 или ниже.
• Использование исследуемого препарата в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы любого из препаратов в комбинированной схеме.
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток. Субъекты с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в анамнезе НЕ исключаются, если они соответствуют Критериям включения №7.
• Текущее использование запрещенных препаратов, перечисленных в протоколе, во время лечения GSK2110183.
• Текущее использование пероральных кортикостероидов, за исключением ингаляционных или местных стероидов. В этом исследовании дексаметазон будет назначаться только в сочетании с бортезомибом.
• Антикоагулянты разрешены только в том случае, если субъект соответствует критериям включения частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Их использование должно контролироваться в соответствии с местной институциональной практикой.
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое может повлиять на всасывание в желудочно-кишечном тракте (например, синдром мальабсорбции) или предрасполагают к язвенной болезни желудочно-кишечного тракта.
• Признаки слизистого или внутреннего кровотечения.
• Наличие периферической невропатии > 1 степени при скрининге.
• Неустраненная токсичность (за исключением алопеции) ≥ степени 2 по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] после предшествующей противоопухолевой терапии.
• Любая серьезная операция в течение последних четырех недель.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Любое серьезное или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние (включая лабораторные отклонения), которое может помешать безопасности субъекта или предоставлению информированного согласия.
• Известная активная инфекция, требующая парентерального или перорального противоинфекционного лечения.
• Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильная или некомпенсированная дыхательная, печеночная, почечная или сердечная недостаточность, нестабильная артериальная гипертензия).
• Первичное или метастатическое злокачественное новообразование центральной нервной системы.
• Предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования допускаются, если ясно, что другая опухоль не способствует заболеванию субъекта. Субъект не должен получать активную терапию по поводу этого заболевания, и заболевание должно считаться стабильным с медицинской точки зрения.
• Интервал QTc ≥ 470 мс
• Другие клинически значимые отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени (тип II) или 3-й степени.
• История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение шести месяцев после скрининга.
• Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (1994).
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого лечения.
• Беременная или кормящая женщина.
• История известной ВИЧ-инфекции.
• Субъекты с положительным тестом на антитела к гепатиту С (ВГС) исключаются независимо от вирусной нагрузки. Если антитела к гепатиту С положительные, могут быть выполнены подтверждающие тесты.
• История «активного» гепатита B (HBV). Носители гепатита В подходят только в том случае, если противовирусная терапия проводится в соответствии с рекомендациями протокола. Носитель гепатита В определяется как HBsAg и HBcAb, положительные ферменты печени (АСТ и АЛТ) в норме.