Ph 1b-onderzoek ter evaluatie van GSK2110183 in combinatie met bortezomib en dexamethason bij proefpersonen met multipel myeloom (PKB115125)

Inclusiecriteria:

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Man of vrouw, 18 jaar of ouder.
• Prestatiestatusscore van 0 - 2 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Histologisch bevestigde diagnose van Multipel Myeloom (MM). Proefpersonen die deelnamen aan het Safety/Clinical Activity Cohort (Deel 2) moeten recidiverende MM hebben (bortezomib-naïef of bortezomib-gevoelig) met ten minste een van de volgende: Serum M-proteïne ≥1,0g/dl (≥10gm/l); Urine M-eiwit ≥200 mg/24u; Serum Free Light Chain (FLC)-assay: Betrokken FLC-niveau ≥5 mg/dl (≥50 mg/l) en een abnormale verhouding serumvrije lichte keten (<0,26 of >1,65); Biopsie bewezen plasmacytoom (moet worden gemeten binnen 28 dagen na screeningbezoek)
• Minstens 1 lijn systemische therapie gefaald. Het voorbereidende regime (met of zonder totale lichaamsbestraling) en de daaropvolgende redding van autologe stamcellen die worden gebruikt voor een autologe stamceltransplantatie, worden beschouwd als één therapielijn.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, mits aan de volgende geschiktheidscriteria wordt voldaan:
• transplantatie was > 100 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
• geen actieve infectie
• onderwerp voldoet aan de rest van de geschiktheidscriteria die in dit protocol worden beschreven
• Nuchtere serumglucose <126 mg/dL (<7 mmol/L). Personen bij wie eerder diabetes type 2 is vastgesteld, moeten ook aan de volgende aanvullende criteria voldoen:
• Diagnose van diabetes ≥6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• HbA1c≤8% bij screeningsbezoek
• Adequate orgaansysteemfunctie zoals gedefinieerd in het protocol.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet vruchtbaar is (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden) gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde tubaligatie of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MIE/ml en oestradiol <40 MIE/ml en estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bevestigend. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) ondergaan en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden in het protocol gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
• Kan zwanger worden, heeft een negatieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode en stemt ermee in een van de anticonceptiemethoden in het protocol te gebruiken vanaf de screening tot vier weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden in het protocol te gebruiken. Dit moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of andere antimyeloomtherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van een van de geneesmiddelen in het combinatieregime. Bovendien zou elke geneesmiddelgerelateerde toxiciteit hersteld moeten zijn tot Graad 1 of lager.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van een van de geneesmiddelen in het combinatieschema.
• Geschiedenis van een allogene stamceltransplantatie. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een autologe stamceltransplantatie worden NIET uitgesloten als ze voldoen aan inclusiecriterium #7.
• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie vermeld in het protocol tijdens behandeling met GSK2110183.
• Huidig ​​​​gebruik van orale corticosteroïden, met uitzondering van inhalatie- of topische steroïden. Dexamethason zal in deze studie alleen in combinatie met bortezomib worden gegeven.
• Anticoagulantia zijn alleen toegestaan ​​als de patiënt voldoet aan de criteria voor Partial Thromboplastin Time (PTT) en International Normalized Ratio (INR). Het gebruik ervan moet worden gecontroleerd in overeenstemming met de lokale institutionele praktijk.
• Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom) of predisponeren voor gastro-intestinale ulceratie.
• Bewijs van mucosale of inwendige bloedingen.
• Aanwezigheid van > Graad 1 perifere neuropathie bij screening.
• Onopgeloste toxiciteit (behalve alopecia) ≥ Graad 2 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] van eerdere antikankertherapie.
• Elke grote operatie in de afgelopen vier weken.
• Diabetes mellitus type 1.
• Elke ernstige of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de proefpersoon of het geven van geïnformeerde toestemming zou kunnen verstoren.
• Bekende actieve infectie die parenterale of orale anti-infectieuze behandeling vereist.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte, onstabiele hypertensie).
• Primaire of gemetastaseerde maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
• Eerdere of gelijktijdige maligniteiten zijn toegestaan ​​als duidelijk is dat de andere tumor niet bijdraagt ​​aan de ziekte van de proefpersoon. De proefpersoon mag geen actieve therapie voor deze ziekte krijgen en de ziekte moet als medisch stabiel worden beschouwd.
• QTc-interval ≥ 470 msec
• Andere klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads (type II) of 3e graads atrioventriculair (AV) blok.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie binnen zes maanden na screening.
• Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksbehandeling.
• Zwangere of zogende vrouw.
• Geschiedenis van bekende hiv-infectie.
• Proefpersonen met een positieve test op Hepatitis C (HCV)-antilichamen worden uitgesloten, ongeacht de virale belasting. Als hepatitis C-antilichaam positief is, kunnen bevestigende tests worden uitgevoerd.
• Geschiedenis van "actieve" hepatitis B (HBV) -infectie. Hepatitis B-dragers komen alleen in aanmerking als antivirale therapie wordt toegediend zoals beschreven in de richtlijnen in het protocol. Hepatitis B-drager wordt gedefinieerd als HBsAg en HBcAb-positief door leverenzymen (AST en ALT) zijn normaal.