Studio Ph 1b per valutare GSK2110183 in combinazione con bortezomib e desametasone in soggetti con mieloma multiplo (PKB115125)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Maschio o femmina, 18 anni o più.
• Punteggio dello stato delle prestazioni di 0 - 2 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Diagnosi istologicamente confermata di mieloma multiplo (MM). I soggetti arruolati nella Safety/Clinical Activity Cohort (Parte 2) devono avere MM recidivato (naive al bortezomib o sensibili al bortezomib) con almeno uno dei seguenti: Proteina M sierica ≥1,0 ​​g/dl (≥10 g/l); Proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore; Analisi delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC coinvolto ≥5 mg/dl (≥50 mg/l) e rapporto anomalo delle catene leggere libere sieriche (<0,26 o >1,65); Plasmocitoma comprovato da biopsia (deve essere misurato entro 28 giorni dalla visita di screening)
• Fallimento di almeno 1 linea di terapia sistemica. Il regime preparatorio (con o senza irradiazione totale del corpo) e il successivo salvataggio di cellule staminali autologhe utilizzato per un trapianto di cellule staminali autologhe sono considerati come una linea di terapia.
• I soggetti con una storia di trapianto di cellule staminali autologhe sono eleggibili per la partecipazione allo studio a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri di ammissibilità:
• il trapianto è stato > 100 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• nessuna infezione attiva
• soggetto soddisfa il resto dei criteri di ammissibilità delineati in questo protocollo
• Glicemia a digiuno <126 mg/dL (<7 mmol/L). I soggetti precedentemente diagnosticati con diabete di tipo 2 devono soddisfare anche i seguenti criteri aggiuntivi:
• Diagnosi di diabete ≥6 mesi prima dell'arruolamento
• HbA1c≤8% alla visita di screening
• Adeguata funzione del sistema di organi come definito nel protocollo.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è in età fertile (ad es. fisiologicamente incapaci di rimanere incinta) definite come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 MUI/ml ed estradiolo <40 MUI/ml ed estradiolo <40 pg/ml (<147 pmol/L) è confermativo. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nel protocollo se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
• Potenziale fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo durante il periodo di screening e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi nel protocollo dallo screening fino a quattro settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi previsti dal protocollo. Questo deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o altra terapia anti-mieloma entro 14 giorni prima della prima dose di uno qualsiasi dei farmaci nel regime di combinazione. Inoltre, qualsiasi tossicità correlata al farmaco dovrebbe essere tornata al Grado 1 o inferiore.
• Uso di un farmaco sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose di uno qualsiasi dei farmaci nel regime di combinazione.
• Storia di un trapianto di cellule staminali allogeniche. I soggetti con una storia di trapianto di cellule staminali autologhe NON sono esclusi se soddisfano i criteri di inclusione n. 7.
• Uso corrente di farmaci proibiti elencati nel protocollo durante il trattamento con GSK2110183.
• Uso corrente di corticosteroidi orali, ad eccezione degli steroidi per via inalatoria o topica. Il desametasone verrà somministrato solo in combinazione con bortezomib in questo studio.
• Gli anticoagulanti sono consentiti solo se il soggetto soddisfa i criteri di ingresso per il tempo parziale di tromboplastina (PTT) e il rapporto internazionale normalizzato (INR). Il loro utilizzo deve essere monitorato secondo la prassi istituzionale locale.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (ad es. sindrome da malassorbimento) o predispongono soggetti a ulcerazione gastrointestinale.
• Evidenza di emorragia mucosale o interna.
• Presenza di neuropatia periferica > Grado 1 allo screening.
• Tossicità irrisolta (eccetto alopecia) ≥ Grado 2 Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] dalla precedente terapia antitumorale.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime quattro settimane.
• Diabete mellito di tipo 1.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave o instabile (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto o fornire il consenso informato.
• Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo parenterale o orale.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate, ipertensione instabile).
• Malignità primaria o metastatica del sistema nervoso centrale.
• Sono consentiti tumori maligni precedenti o concomitanti se è chiaro che l'altro tumore non contribuisce alla malattia del soggetto. Il soggetto non deve essere in terapia attiva per questa malattia e la malattia deve essere considerata clinicamente stabile..
• Intervallo QTc ≥ 470 msec
• Altre anomalie ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (Tipo II) o 3° grado.
• Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro sei mesi dallo screening.
• Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Storia di infezione da HIV nota.
• Sono esclusi i soggetti con un test positivo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV), indipendentemente dalla carica virale. Se l'anticorpo dell'epatite C è positivo, possono essere eseguiti test di conferma.
• Storia di infezione da epatite B "attiva" (HBV). I portatori di epatite B sono idonei solo se la terapia antivirale viene somministrata come indicato nelle linee guida del protocollo. Il portatore di epatite B è definito come HBsAg e HBcAb positivi dagli enzimi epatici (AST e ALT) nella norma.