Étude Ph 1b pour évaluer le GSK2110183 en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des sujets atteints de myélome multiple (PKB115125)

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Homme ou femme, 18 ans ou plus.
• Score de statut de performance de 0 à 2 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Diagnostic histologiquement confirmé de myélome multiple (MM). Les sujets inscrits dans la cohorte d'innocuité/d'activité clinique (partie 2) doivent avoir un MM en rechute (naïfs au bortézomib ou sensibles au bortézomib) avec au moins l'un des éléments suivants : protéine M sérique ≥ 1,0 g/dl (≥ 10 g/l) ; Protéine M urinaire ≥200 mg/24h ; Dosage des chaînes légères libres sériques (FLC) : taux de FLC impliqué ≥ 5 mg/dl (≥ 50 mg/l) et rapport anormal des chaînes légères libres sériques (< 0,26 ou > 1,65) ; Plasmocytome prouvé par biopsie (doit être mesuré dans les 28 jours suivant la visite de dépistage)
• Échec d'au moins 1 ligne de traitement systémique. Le régime préparatoire (avec ou sans irradiation corporelle totale) et le sauvetage ultérieur de cellules souches autologues utilisé pour une greffe de cellules souches autologues sont considérés comme une seule ligne de traitement.
• Les sujets ayant des antécédents de greffe de cellules souches autologues sont éligibles pour participer à l'étude à condition que les critères d'éligibilité suivants soient remplis :
• la greffe était > 100 jours avant l'inscription à l'étude
• pas d'infection active
• le sujet répond au reste des critères d'éligibilité décrits dans ce protocole
• Glycémie à jeun <126 mg/dL (<7 mmol/L). Les sujets diagnostiqués précédemment avec le diabète de type 2 doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants :
• Diagnostic de diabète ≥ 6 mois avant l'inscription
• HbA1c≤8 % lors de la visite de dépistage
• Fonctionnement adéquat du système organique tel que défini dans le protocole.
• Une femme est éligible pour participer si elle est en âge de procréer (c'est-à-dire physiologiquement incapables de devenir enceintes) définies comme des femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MUI/ml et de l'estradiol <40 MUI/ml et de l'estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) est confirmatif. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception du protocole si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.
• Potentiel de procréation, a un test de grossesse sérique négatif pendant la période de dépistage et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception du protocole à partir du dépistage jusqu'à quatre semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie préalable ou accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception du protocole. Cela doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou autre traitement anti-myélome dans les 14 jours précédant la première dose de l'un des médicaments du régime combiné. De plus, toute toxicité liée au médicament doit être revenue au grade 1 ou moins.
• Utilisation d'un médicament expérimental dans les 14 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte, précédant la première dose de l'un des médicaments du régime combiné.
• Histoire d'une allogreffe de cellules souches. Les sujets ayant des antécédents de greffe autologue de cellules souches ne sont PAS exclus s'ils répondent au critère d'inclusion n° 7.
• Utilisation actuelle de médicaments interdits répertoriés dans le protocole pendant le traitement avec GSK2110183.
• Utilisation actuelle de corticostéroïdes oraux, à l'exception des stéroïdes inhalés ou topiques. La dexaméthasone ne sera administrée qu'en association avec le bortézomib dans cette étude.
• Les anticoagulants ne sont autorisés que si le sujet répond aux critères d'entrée du temps partiel de thromboplastine (PTT) et du rapport international normalisé (INR). Leur utilisation doit être surveillée conformément aux pratiques institutionnelles locales.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection pouvant affecter l'absorption gastro-intestinale (par ex. syndrome de malabsorption) ou prédisposer sujet à ulcération gastro-intestinale.
• Preuve d'hémorragie muqueuse ou interne.
• Présence d'une neuropathie périphérique > Grade 1 lors du dépistage.
• Toxicité non résolue (à l'exception de l'alopécie) ≥ Grade 2 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] d'un traitement anticancéreux antérieur.
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des quatre dernières semaines.
• Diabète sucré de type 1.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave ou instable (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet ou fournir un consentement éclairé.
• Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux parentéral ou oral.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée, hypertension instable).
• Malignité primaire ou métastatique du système nerveux central.
• Les tumeurs malignes antérieures ou concomitantes sont autorisées s'il est clair que l'autre tumeur ne contribue pas à la maladie du sujet. Le sujet ne doit pas recevoir de traitement actif pour cette maladie et la maladie doit être considérée comme médicalement stable.
• Intervalle QTc ≥ 470 ms
• Autres anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré (type II) ou du 3e degré.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage dans les six mois suivant le dépistage.
• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude.
• Femelle gestante ou allaitante.
• Antécédents d'infection à VIH connue.
• Les sujets avec un test positif pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) sont exclus, quelle que soit leur charge virale. Si l'anticorps de l'hépatite C est positif, des tests de confirmation peuvent être effectués.
• Antécédents d'infection "active" par l'hépatite B (VHB). Les porteurs de l'hépatite B ne sont éligibles que si un traitement antiviral est administré conformément aux directives du protocole. Le porteur de l'hépatite B est défini comme HBsAg et HBcAb positifs par les enzymes hépatiques (AST et ALT) sont normaux.