Ph 1b-studie för att utvärdera GSK2110183 i kombination med bortezomib och dexametason hos patienter med multipelt myelom (PKB115125)

Inklusionskriterier:

• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• Man eller kvinna, 18 år eller äldre.
• Prestationsstatuspoäng på 0 - 2 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kan svälja och behålla oral medicin.
• Histologiskt bekräftad diagnos av multipelt myelom (MM). Försökspersoner som är inskrivna i säkerhets-/klinisk aktivitetskohorten (del 2) måste ha återfall i MM (bortezomib-naiv eller bortezomib-känslig) med minst ett av följande: Serum M-protein ≥1,0g/dl (≥10gm/l); Urin M-protein ≥200 mg/24h; Serum Free Light Chain (FLC)-analys: Involverad FLC-nivå ≥5 mg/dl (≥50 mg/l) och ett onormalt serumfritt lättkedjeförhållande (<0,26 eller >1,65); Biopsi bevisat plasmacytom (bör mätas inom 28 dagar efter screeningbesöket)
• Underkänd minst 1 rad av systemisk terapi. Den förberedande kuren (med eller utan total kroppsbestrålning) och efterföljande autolog stamcellsräddning som används för en autolog stamcellstransplantation betraktas som en behandlingslinje.
• Försökspersoner med en historia av autolog stamcellstransplantation är berättigade till studiedeltagande förutsatt att följande behörighetskriterier är uppfyllda:
• transplantationen var > 100 dagar före studieregistreringen
• ingen aktiv infektion
• ämnet uppfyller resten av behörighetskriterierna som beskrivs i detta protokoll
• Fastande serumglukos <126 mg/dL (<7 mmol/L). Försökspersoner som tidigare diagnostiserats med typ 2-diabetes måste också uppfylla följande ytterligare kriterier:
• Diagnos av diabetes ≥6 månader före inskrivning
• HbA1c≤8 % vid screeningbesök
• Tillräcklig organsystemfunktion enligt definitionen i protokollet.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon är i icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid) definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MIE/ml och östradiol <40 MIE/ml och östradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bekräftande. Kvinnor som får hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna i protokollet om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.
• Fertilitet, har ett negativt serumgraviditetstest under screeningsperioden och samtycker till att använda en av preventivmetoderna i protokollet från screening till fyra veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda en av preventivmetoderna i protokollet. Detta måste följas från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller annan antimyelomterapi inom 14 dagar före den första dosen av något av läkemedlen i kombinationsregimen. Dessutom bör all läkemedelsrelaterad toxicitet ha återhämtat sig till grad 1 eller lägre.
• Användning av ett prövningsläkemedel inom 14 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före den första dosen av något av läkemedlen i kombinationsregimen.
• Historik om en allogen stamcellstransplantation. Försökspersoner med en historia av en autolog stamcellstransplantation exkluderas INTE om de uppfyller inklusionskriterier #7.
• Nuvarande användning av förbjudna läkemedel som anges i protokollet under behandling med GSK2110183.
• Nuvarande användning av orala kortikosteroider, med undantag för inhalerade eller topikala steroider. Dexametason kommer endast att ges i kombination med bortezomib i denna studie.
• Antikoagulantia är endast tillåtna om patienten uppfyller inträdeskriterierna för partiell tromboplastintid (PTT) och International Normalized Ratio (INR). Deras användning måste övervakas i enlighet med lokal institutionell praxis.
• Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som kan påverka gastrointestinal absorption (t. malabsorptionssyndrom) eller predisponera för gastrointestinala sårbildningar.
• Bevis på slemhinnor eller inre blödningar.
• Förekomst av > grad 1 perifer neuropati vid screening.
• Olöst toxicitet (förutom alopeci) ≥ Grad 2 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] från tidigare anti-cancerterapi.
• Någon större operation under de senaste fyra veckorna.
• Typ 1 diabetes mellitus.
• Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som kan störa patientens säkerhet eller ge informerat samtycke.
• Känd aktiv infektion som kräver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling.
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom, instabil hypertoni).
• Primär eller metastaserande malignitet i centrala nervsystemet.
• Tidigare eller samtidiga maligniteter är tillåtna om det är uppenbart att den andra tumören inte bidrar till patientens sjukdom. Patienten får inte få aktiv terapi för denna sjukdom och sjukdomen måste anses vara medicinskt stabil.
• QTc-intervall ≥ 470 msek
• Andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a graden (typ II) eller 3:e gradens atrioventrikulära (AV) block.
• Anamnes med hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik eller stenting eller bypass-transplantation inom sex månader efter screening.
• Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA) (1994) funktionella klassificeringssystem.
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i studiebehandlingen.
• Dräktig eller ammande hona.
• Historik om känd HIV-infektion.
• Försökspersoner med ett positivt test för antikropp mot hepatit C (HCV) exkluderas, oavsett virusmängd. Om hepatit C-antikropp är positiv kan bekräftande tester utföras.
• Historik av "aktiv" hepatit B (HBV) infektion. Hepatit B-bärare är endast berättigade om antiviral terapi ges enligt riktlinjerna i protokollet. Hepatit B-bärare definieras som HBsAg och HBcAb-positiva av leverenzymer (AST och ALAT) är normala.