Ph 1b-Studie zur Bewertung von GSK2110183 in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom (PKB115125)

Einschlusskriterien:

• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter.
• Leistungsstatuswert von 0–2 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines Multiplen Myeloms (MM). Probanden, die in die Sicherheits-/klinische Aktivitätskohorte (Teil 2) aufgenommen wurden, müssen ein rezidiviertes MM (Bortezomib-naiv oder Bortezomib-sensitiv) mit mindestens einem der folgenden Punkte aufweisen: Serum-M-Protein ≥ 1,0 g/dl (≥ 10 g/l); Urin-M-Protein ≥200 mg/24h; Assay der freien Leichtkette im Serum (FLC): Beteiligter FLC-Spiegel ≥ 5 mg/dl (≥ 50 mg/l) und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtkette im Serum (< 0,26 oder > 1,65); Durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom (sollte innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening-Besuch gemessen werden)
• Mindestens eine Linie der systemischen Therapie hat versagt. Das präparative Schema (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung) und die anschließende autologe Stammzellrettung für eine autologe Stammzelltransplantation gelten als eine Therapielinie.
• Probanden mit einer Vorgeschichte autologer Stammzelltransplantationen sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, sofern die folgenden Zulassungskriterien erfüllt sind:
• Die Transplantation erfolgte > 100 Tage vor Studieneinschluss
• keine aktive Infektion
• Der Proband erfüllt die übrigen in diesem Protokoll aufgeführten Zulassungskriterien
• Nüchtern-Serumglukose <126 mg/dl (<7 mmol/l). Personen, bei denen zuvor Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, müssen außerdem die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:
• Diagnose von Diabetes ≥6 Monate vor der Einschreibung
• HbA1c≤8 % beim Screening-Besuch
• Angemessene Funktion des Organsystems gemäß Protokoll.
• Eine weibliche Versuchsperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MIU/ml und Östradiol < 40 MIU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 147 pmol/L). bestätigend. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
• Sie sind im gebärfähigen Alter, haben während des Screening-Zeitraums einen negativen Serumschwangerschaftstest und erklären sich damit einverstanden, vom Screening bis vier Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich zuvor einer Vasektomie unterzogen haben oder einer der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden zustimmen. Dies muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments befolgt werden.

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder andere Anti-Myelom-Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines der Arzneimittel im Kombinationsschema. Darüber hinaus sollte sich die arzneimittelbedingte Toxizität auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis eines der Arzneimittel im Kombinationsschema.
• Geschichte einer allogenen Stammzelltransplantation. Personen mit einer Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation werden NICHT ausgeschlossen, wenn sie die Einschlusskriterien Nr. 7 erfüllen.
• Aktuelle Verwendung der im Protokoll aufgeführten verbotenen Medikamente während der Behandlung mit GSK2110183.
• Aktuelle Verwendung oraler Kortikosteroide, mit Ausnahme von inhalativen oder topischen Steroiden. Dexamethason wird in dieser Studie nur in Kombination mit Bortezomib verabreicht.
• Antikoagulanzien sind nur zulässig, wenn das Subjekt die Zulassungskriterien für die partielle Thromboplastinzeit (PTT) und das International Normalized Ratio (INR) erfüllt. Ihre Verwendung muss entsprechend der örtlichen institutionellen Praxis überwacht werden.
• Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die gastrointestinale Resorption beeinträchtigen könnte (z. B. Malabsorptionssyndrom) oder führen zu Magen-Darm-Geschwüren.
• Hinweise auf Schleimhaut- oder innere Blutungen.
• Vorliegen einer peripheren Neuropathie > Grad 1 beim Screening.
• Ungelöste Toxizität (außer Alopezie) ≥ Grad 2 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] aus einer früheren Krebstherapie.
• Jede größere Operation innerhalb der letzten vier Wochen.
• Diabetes mellitus Typ 1.
• Alle schwerwiegenden oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder sonstigen Vorerkrankungen (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Probanden oder die Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen könnten.
• Bekannte aktive Infektion, die eine parenterale oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen, instabiler Bluthochdruck).
• Primäre oder metastasierte Malignität des Zentralnervensystems.
• Frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankungen sind zulässig, wenn klar ist, dass der andere Tumor nicht zur Krankheit des Patienten beiträgt. Der Proband darf keine aktive Therapie gegen diese Krankheit erhalten und die Krankheit muss als medizinisch stabil angesehen werden.
• QTc-Intervall ≥ 470 ms
• Andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades (Typ II) oder 3. Grades.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening.
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Studienbehandlung.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Vorgeschichte einer bekannten HIV-Infektion.
• Personen mit einem positiven Test auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind unabhängig von der Viruslast ausgeschlossen. Wenn der Hepatitis-C-Antikörper positiv ist, können Bestätigungstests durchgeführt werden.
• Vorgeschichte einer „aktiven“ Hepatitis B (HBV)-Infektion. Hepatitis-B-Träger sind nur teilnahmeberechtigt, wenn eine antivirale Therapie gemäß den Richtlinien im Protokoll verabreicht wird. Ein Hepatitis-B-Träger ist definiert als HBsAg- und HBcAb-positiv, da die Leberenzyme (AST und ALT) normal sind.