Badanie Ph 1b oceniające GSK2110183 w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (PKB115125)

Kryteria przyjęcia:

• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
• Mężczyzna lub kobieta, 18 lat lub więcej.
• Stan sprawności od 0 do 2 według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie szpiczaka mnogiego (MM). Pacjenci włączeni do Kohorty dotyczącej bezpieczeństwa/aktywności klinicznej (część 2) muszą mieć nawrót szpiczaka mnogiego (nieleczonych wcześniej lub wrażliwych na bortezomib) z co najmniej jednym z następujących parametrów: białko M w surowicy ≥1,0 ​​g/dl (≥10 gm/l); Białko M w moczu ≥200 mg/24h; Test wolnego łańcucha lekkiego w surowicy (FLC): Zaangażowany poziom FLC ≥5 mg/dl (≥50 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (<0,26 lub >1,65); Plazmocytoma potwierdzona biopsją (powinna być mierzona w ciągu 28 dni od wizyty przesiewowej)
• Nieudana co najmniej 1 linia terapii systemowej. Schemat preparatywny (z napromieniowaniem całego ciała lub bez) i następujące po nim autologiczne przeszczepy komórek macierzystych stosowane do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych są uważane za jedną linię terapii.
• Pacjenci z historią autologicznego przeszczepu komórek macierzystych kwalifikują się do udziału w badaniu, pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów kwalifikacyjnych:
• przeszczep miał miejsce > 100 dni przed włączeniem do badania
• brak aktywnej infekcji
• podmiot spełnia pozostałe kryteria kwalifikacyjne określone w niniejszym protokole
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo <126 mg/dl (<7 mmol/l). Pacjenci, u których wcześniej zdiagnozowano cukrzycę typu 2, muszą również spełniać dodatkowe następujące kryteria:
• Diagnoza cukrzycy ≥6 miesięcy przed włączeniem
• HbA1c≤8% podczas wizyty przesiewowej
• Odpowiednia funkcja układu narządów zgodnie z protokołem.
• Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie może zajść w ciążę (tj. fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę) zdefiniowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 MIU/ml i estradiolu <40 MIU/ml oraz estradiolu <40 pg/ml (<147 pmol/L) jest potwierdzający. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji określonych w protokole, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.
• Potencjalna zdolność do zajścia w ciążę, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego i zgadza się na stosowanie jednej z metod antykoncepcji w protokole od badania przesiewowego do czterech tygodni po ostatniej dawce badanego leku.
• Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji zawartych w protokole. Należy tego przestrzegać od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub inna terapia przeciwszpiczakowa w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki któregokolwiek z leków w schemacie skojarzonym. Ponadto, jakakolwiek toksyczność związana z lekiem powinna powrócić do stopnia 1. lub niższego.
• Stosowanie badanego leku w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki któregokolwiek z leków w schemacie skojarzonym.
• Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Pacjenci z historią autologicznego przeszczepu komórek macierzystych NIE są wykluczeni, jeśli spełniają Kryteria włączenia nr 7.
• Bieżące stosowanie zabronionych leków wymienionych w protokole podczas leczenia GSK2110183.
• Obecne stosowanie doustnych kortykosteroidów, z wyjątkiem steroidów wziewnych lub miejscowych. W tym badaniu deksametazon będzie podawany wyłącznie w skojarzeniu z bortezomibem.
• Antykoagulanty są dozwolone tylko wtedy, gdy pacjent spełnia kryteria wstępne dotyczące czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Ich stosowanie musi być monitorowane zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną.
• Obecność czynnej choroby przewodu pokarmowego lub innego stanu, który może wpływać na wchłanianie z przewodu pokarmowego (np. zespół złego wchłaniania) lub predysponować do owrzodzeń żołądkowo-jelitowych.
• Dowody krwawienia błony śluzowej lub wewnętrznego.
• Obecność neuropatii obwodowej stopnia > 1. podczas badania przesiewowego.
• Nierozwiązana toksyczność (z wyjątkiem łysienia) ≥ stopień 2 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej.
• Jakakolwiek poważna operacja w ciągu ostatnich czterech tygodni.
• Cukrzyca typu 1.
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą zakłócać bezpieczeństwo uczestnika lub wyrażenie świadomej zgody.
• Znana aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego lub doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego.
• Dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (np. niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca, niestabilne nadciśnienie).
• Pierwotny lub przerzutowy nowotwór ośrodkowego układu nerwowego.
• Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe są dozwolone, jeśli jest jasne, że inny guz nie przyczynia się do choroby pacjenta. Pacjent nie może otrzymywać aktywnej terapii na tę chorobę, a choroba musi być uznana za stabilną medycznie.
• Odstęp QTc ≥ 470 ms
• Inne klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia.
• Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu sześciu miesięcy od badania przesiewowego.
• Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Historia znanego zakażenia wirusem HIV.
• Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) są wykluczone, niezależnie od miana wirusa. Jeśli przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C są dodatnie, można wykonać testy potwierdzające.
• Historia „aktywnego” zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Nosiciele wirusowego zapalenia wątroby typu B kwalifikują się tylko wtedy, gdy terapia przeciwwirusowa jest podawana zgodnie z wytycznymi zawartymi w protokole. Nosiciel wirusa zapalenia wątroby typu B jest definiowany jako HBsAg, a HBcAb dodatnie w badaniu enzymów wątrobowych (AST i ALT) są w normie.