在多发性骨髓瘤患者中评估 GSK2110183 联合硼替佐米和地塞米松的 Ph 1b 研究 (PKB115125)
2018年8月6日 更新者：Novartis
评估口服 AKT 抑制剂 GSK2110183 联合硼替佐米和地塞米松在复发/难治性多发性骨髓瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和临床活性的 Ib 期研究
Ib 期开放标签研究，以评估 GSK2110183 与硼替佐米和地塞米松联合给药在至少一种治疗失败的多发性骨髓瘤 (MM) 受试者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和临床活性全身治疗。
第 1 部分将确定联合方案的最大耐受剂量 (MTD)。
附表 A - GSK2110183 每天给药一次，硼替佐米 (1.3 mg/m2) 和地塞米松 (20 mg) 每两周给药一次。
第 2 部分将进一步探讨第 1 部分中确定的 MTD 的安全性、耐受性和临床活性，包括药代动力学队列。
研究概览
详细说明
这是一项 Ib 期开放标签研究，旨在评估 GSK2110183 联合硼替佐米和地塞米松在复发/难治性多发性骨髓瘤 (MM) 受试者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和临床活性至少一种系统治疗失败。 第 1 部分将确定联合方案的最大耐受剂量 (MTD)。
第 1 部分，附表 A 将评估 GSK2110183 每天一次与硼替佐米 (1.3 mg/m2) 和地塞米松 (20 mg) 每两周给药一次的安全性和药效学。 据估计，第 1 部分将招募多达 35-45 名可评估受试者。第 2 部分将进一步探讨第 1 部分中确定的 MTD 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和临床活性。 对于每个探索的附表，至少 15 名和最多 40 名受试者将参加第 2 部分安全/临床活动队列。 第 2 部分 PK/PD 队列将招募多达 18 名受试者。 该药代动力学队列将探讨当 GSK2110183 单独给药或与硼替佐米和地塞米松联合给药时，暴露于 GSK2110183 的 MTD 是否相似。 当两种药物单独给药或与 GSK2110183 联合给药时，将对硼替佐米和地塞米松探索相同的关系。 本研究中确定的 MTD 和药效学结果将为 GSK2110183 与硼替佐米和地塞米松联合给药方案在复发/难治性 MM 受试者中的未来开发剂量提供信息。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
90
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
British Columbia
-
Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Z 1M9
- Novartis Investigative Site
-
-
Ontario
-
Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Taipei、台湾、100
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Victoria
-
Melbourne、Victoria、澳大利亚、3004
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Galway、爱尔兰
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Arizona
-
Scottsdale、Arizona、美国、85259
- Novartis Investigative Site
-
-
California
-
Duarte、California、美国、91010
- Novartis Investigative Site
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Novartis Investigative Site
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60637
- Novartis Investigative Site
-
-
New York
-
New York、New York、美国、10029
- Novartis Investigative Site
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、美国、27599-7305
- Novartis Investigative Site
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- Novartis Investigative Site
-
-
Wisconsin
-
Madison、Wisconsin、美国、53792
- Novartis Investigative Site
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
- 男性或女性，18 岁或以上。
- 根据东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表，性能状态评分为 0-2。
- 能够吞咽和保留口服药物。
- 多发性骨髓瘤 (MM) 的组织学确诊。 参加安全/临床活动队列（第 2 部分）的受试者必须患有复发性 MM（硼替佐米初治或硼替佐米敏感）且至少具有以下一项： 血清 M 蛋白≥1.0g/dl（≥10gm/l）；尿M蛋白≥200 mg/24h；血清游离轻链（FLC）检测：受累FLC水平≥5mg/dl（≥50mg/l）且血清游离轻链比值异常（<0.26或>1.65）；活检证实为浆细胞瘤（应在筛选访视后 28 天内测量）
- 至少 1 线全身治疗失败。 用于自体干细胞移植的准备性方案（有或没有全身照射）和随后的自体干细胞拯救被认为是一种治疗方法。
- 如果满足以下资格标准，具有自体干细胞移植史的受试者有资格参与研究：
- 移植在研究登记前 > 100 天
- 无活动性感染
- 受试者符合本协议中概述的其余资格标准
- 空腹血糖 <126 mg/dL (<7 mmol/L)。 先前被诊断患有 2 型糖尿病的受试者还必须满足以下额外标准：
- 入组前 ≥ 6 个月诊断为糖尿病
- 筛选访视时 HbA1c≤8%
- 协议中定义的适当器官系统功能。
- 如果女性受试者没有生育潜力（即 生理上不能怀孕）定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月（在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 MIU/ml 和雌二醇 <40 MIU/ml 且雌二醇 <40 pg/ml (<147pmol/L) 是确认的。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用方案中的一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。
- 有生育能力，在筛选期间血清妊娠试验呈阴性，并同意从筛选到最后一剂研究药物后 4 周使用方案中的一种避孕方法。
- 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须事先进行过输精管结扎术或同意使用方案中的一种避孕方法。 这必须从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 3 个月进行。
排除标准：
- 在组合方案中的任何一种药物首次给药前 14 天内接受过化疗、放疗、免疫治疗或其他抗骨髓瘤治疗。 此外，任何与药物有关的毒性应已恢复到 1 级或以下。
- 在组合方案中任何一种药物首次给药之前，在 14 天或五个半衰期（以较短者为准）内使用研究药物。
- 同种异体干细胞移植史。 具有自体干细胞移植史的受试者如果符合纳入标准#7，则不会被排除在外。
- 在 GSK2110183 治疗期间，目前使用方案中列出的禁用药物。
- 当前使用口服皮质类固醇，吸入或局部类固醇除外。 在这项研究中，地塞米松将仅与硼替佐米联合使用。
- 仅当受试者符合部分凝血活酶时间 (PTT) 和国际标准化比值 (INR) 进入标准时才允许使用抗凝剂。 它们的使用必须根据当地机构惯例进行监控。
- 存在活动性胃肠道疾病或其他可能影响胃肠道吸收的病症（例如 吸收不良综合征）或易患胃肠道溃疡。
- 粘膜或内出血的证据。
- 筛选时存在 > 1 级周围神经病变。
- 未解决的毒性（脱发除外）≥ 2 级国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE)，版本 4.0 [NCI-CTCAE，2009] 来自先前的抗癌治疗。
- 最近 4 周内进行过任何大手术。
- 1 型糖尿病。
- 任何可能影响受试者安全或提供知情同意的严重或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况（包括实验室异常）。
- 需要肠胃外或口服抗感染治疗的已知活动性感染。
- 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或未代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病，不稳定的高血压）。
- 中枢神经系统的原发性或转移性恶性肿瘤。
- 如果很明显其他肿瘤对受试者的疾病没有贡献，则允许既往或并发恶性肿瘤。 受试者不得接受针对该疾病的积极治疗，并且该疾病必须被认为在医学上稳定。
- QTc 间期 ≥ 470 毫秒
- 其他有临床意义的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室 (AV) 传导阻滞。
- 筛选后六个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。
- 纽约心脏协会 (NYHA) (1994) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。
- 已知对研究治疗的任何成分过敏。
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 已知的 HIV 感染史。
- 无论病毒载量如何，丙型肝炎 (HCV) 抗体检测呈阳性的受试者均被排除在外。 如果丙型肝炎抗体呈阳性，可进行确认试验。
- “活动性”乙型肝炎 (HBV) 感染史。 乙型肝炎携带者只有在按照协议指南中概述的方式进行抗病毒治疗的情况下才有资格。 乙型肝炎携带者定义为 HBsAg 和 HBcAb 阳性，肝酶（AST 和 ALT）正常。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：第 1 部分 - 剂量递增
GSK2110183 与硼替佐米和地塞米松联合给药，直至达到 MTD。
|
GSK2110183 的每日一次口服剂量将取决于受试者分配到的群组。
参加队列 1 的受试者将每天一次接受 75 mg GSK2110183。
附表 A 和附表 B 中的剂量递增将遵循 3+3 剂量递增程序中的 25 mg 增量，每天最多 150 mg 或直到达到 MTD，以先到者为准，对于每个时间表。
GSK2110183 将继续每日给药，直到满足治疗中止标准。
硼替佐米 (1.0 mg/m2) 将在队列 1 的每个 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天给药，最多 8 个周期。
硼替佐米 (1.3 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天给药，最多 8 个周期。
硼替佐米 (1.5 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1、8 和 15 天给药，最多 8 个周期。
地塞米松将仅在附表 A 和附表 B 中的硼替佐米给药日以 20 mg 的固定剂量口服给药。
|
|
实验性的：第 2 部分 - 药代动力学/药效学队列
一旦确定了 MTD，第 2 部分中注册的总数中最多 9 名受试者将进入药代动力学/药效学队列。
受试者将被纳入该队列，以探索当 GSK2110183 单独给药或与硼替佐米和地塞米松联合给药时，以第 1 部分中确定的剂量暴露于 GSK2110183 是否相似。
当硼替佐米和地塞米松单独给药或与 GSK2110183 联合给药时，将探索相同的关系。
|
GSK2110183 的每日一次口服剂量将取决于受试者分配到的群组。
参加队列 1 的受试者将每天一次接受 75 mg GSK2110183。
附表 A 和附表 B 中的剂量递增将遵循 3+3 剂量递增程序中的 25 mg 增量，每天最多 150 mg 或直到达到 MTD，以先到者为准，对于每个时间表。
GSK2110183 将继续每日给药，直到满足治疗中止标准。
硼替佐米 (1.0 mg/m2) 将在队列 1 的每个 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天给药，最多 8 个周期。
硼替佐米 (1.3 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天给药，最多 8 个周期。
硼替佐米 (1.5 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1、8 和 15 天给药，最多 8 个周期。
地塞米松将仅在附表 A 和附表 B 中的硼替佐米给药日以 20 mg 的固定剂量口服给药。
|
|
实验性的：第 2 部分 - 安全/临床活动队列
第 2 部分中安全/临床活动队列的注册将在 PK/PD 队列注册之前开始。
对硼替佐米敏感或在一线先前全身治疗失败后未接受治疗的复发性多发性骨髓瘤受试者将被纳入安全/临床活动队列。
“硼替佐米敏感”被定义为对最后一次含硼替佐米的治疗有反应（PR 或更好），持续时间超过治疗结束至少 60 天。
将招收至少 15 个科目，总共 40 个科目。
该扩展队列将进一步表征 GSK2110183 的安全性和临床活性概况，以为该联合方案的未来发展提供信息。
|
GSK2110183 的每日一次口服剂量将取决于受试者分配到的群组。
参加队列 1 的受试者将每天一次接受 75 mg GSK2110183。
附表 A 和附表 B 中的剂量递增将遵循 3+3 剂量递增程序中的 25 mg 增量，每天最多 150 mg 或直到达到 MTD，以先到者为准，对于每个时间表。
GSK2110183 将继续每日给药，直到满足治疗中止标准。
硼替佐米 (1.0 mg/m2) 将在队列 1 的每个 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天给药，最多 8 个周期。
硼替佐米 (1.3 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天给药，最多 8 个周期。
硼替佐米 (1.5 mg/m2) 将在每个 21 天周期的第 1、8 和 15 天给药，最多 8 个周期。
地塞米松将仅在附表 A 和附表 B 中的硼替佐米给药日以 20 mg 的固定剂量口服给药。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
GSK2110183、硼替佐米和地塞米松联合给药的推荐 II 期剂量 (RP2D) 和时间表。
大体时间：据估计，每个受试者最多可评估 48 个月。
|
使用不良事件和安全评估的变化（实验室参数、生命体征和 ECG 参数）确定剂量和时间表。
推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) 将在第 1 部分中定义。
入组受试者的具体数量取决于报告的剂量限制性毒性 (DLT) 数量；估计第 1 部分最多可注册 45 个科目。
受试者将从随机化之日起继续研究，直到第一次记录到疾病进展的日期或当受试者满足治疗中止标准之一时，以先到者为准
|
据估计，每个受试者最多可评估 48 个月。
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
GSK2110183、硼替佐米和地塞米松的药代动力学。药代动力学时间范围的综合（或概况）：给药前、给药后 0、5 分钟、15 分钟、1、2、3、4、6、8、10-12、14-22 和 24 小时。
大体时间：第 2 部分，将在第 0 周期第 11 天和第 38 天以及第 1 周期第 11 天收集 PK 血浆样品（每天在给药前、5 分钟、15 分钟、1、2、3、4、6、8、10-12、14- 22 和 24 小时）。第 1 部分和第 2 部分，将在第 2 - 8 周期的第 1 天收集 3 个 PK 血浆样本
|
GSK2110183 单独给药与硼替佐米和地塞米松联合给药时的浓度与时间曲线下面积 (AUC) 值的比较。
硼替佐米和地塞米松单独给药与与 GSK2110183 一起给药时的 AUC 值比较。
GSK2110183 单独给药与硼替佐米和地塞米松联合给药时的最大浓度 (Cmax) 值比较。
硼替佐米和地塞米松单独给药与与 GSK2110183 一起给药时的 Cmax 值比较。
|
第 2 部分，将在第 0 周期第 11 天和第 38 天以及第 1 周期第 11 天收集 PK 血浆样品（每天在给药前、5 分钟、15 分钟、1、2、3、4、6、8、10-12、14- 22 和 24 小时）。第 1 部分和第 2 部分，将在第 2 - 8 周期的第 1 天收集 3 个 PK 血浆样本
|
|
临床活动
大体时间：疾病的实验室评估（即定量副蛋白、SPEP/UPEP）在周期开始时或每 3 周进行一次。仅在必要时每 12 周通过影像学评估一次髓外疾病。
|
对 GSK2110183、硼替佐米和地塞米松的临床反应 [即 M 蛋白、血清游离轻链 (FLC)（kappa/lambda 比率）的变化、浆细胞瘤或骨溶解性病变的出现或大小的变化]根据国际骨髓瘤工作组统一反应标准评估的复发/难治性多发性骨髓瘤受试者
|
疾病的实验室评估（即定量副蛋白、SPEP/UPEP）在周期开始时或每 3 周进行一次。仅在必要时每 12 周通过影像学评估一次髓外疾病。
|
|
GSK2110183、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和临床活性之间的关系。连续药代动力学时间范围的综合（或概况）：给药前、给药后 5 分钟、15 分钟、1、2、3、4、6、8、10-12、14-22 和 24 小时。
大体时间：第 2 部分，将在第 0 周期第 11 天和第 38 天以及第 1 周期第 11 天收集系列 PK 血浆样本。在第 1 部分和第 2 部分中，将在给药前收集 PD 标记物（BM 活检和 aspirit，用于 cfDNA 和 CAF 的血浆），一次给药后和复发时。
|
探索 GSK2110183 暴露（AUC、Cmax 浓度、最小浓度）、PD 标志物（例如，骨髓 (BM) 活检样本中 AKT (pAKT) 通路激活标志物的磷酸化变化和临床活性（M 蛋白水平、临床回复）。
在第 2 部分中，连续 2 天收集的 PK 血浆样本。
第 1 部分和第 2 部分，收集了 PD 标记物样本（BM 活检和/或抽吸物、用于循环游离 DNA (cfDNA) 或细胞因子和血管生成因子 (CAF) 的血浆）。
第 1 部分和第 2 部分，评估临床活动（实验室评估、定量副蛋白）。
|
第 2 部分，将在第 0 周期第 11 天和第 38 天以及第 1 周期第 11 天收集系列 PK 血浆样本。在第 1 部分和第 2 部分中，将在给药前收集 PD 标记物（BM 活检和 aspirit，用于 cfDNA 和 CAF 的血浆），一次给药后和复发时。
|
|
探索性转化研究
大体时间：用于 AKT 激活标志物的 BM 活检（给药前，给药后一次）。 cfDNA 和 CAF 的血浆（给药前、给药后、复发时）。 BM aspirate 评估潜在的反应预测标志物：FISH（给药前）和细胞遗传学（给药前和 CR）。
|
骨髓活检样本中 AKT 通路激活标记物（即 pAKT 和 pPRAS40）的磷酸化。
潜在反应预测标志物的探索性分析 [即细胞遗传学（CD45、CD138、CD38、CD19、CD56、CD20、CD117）、FISH [t(4;14)、t(14;16)、17p13del、del(13q) ]、Ki67、NRAS 和 KRAS 突变]和血浆中可溶性细胞因子水平（即 VEGF、IL-6、IFG1）。
BM 活检将评估 AKT 激活的标志物。
血浆样本将评估循环游离 DNA 和 CAF。
BM 抽吸物将评估为 FISH 和细胞遗传学收集的反应的潜在预测标志物。
|
用于 AKT 激活标志物的 BM 活检（给药前，给药后一次）。 cfDNA 和 CAF 的血浆（给药前、给药后、复发时）。 BM aspirate 评估潜在的反应预测标志物：FISH（给药前）和细胞遗传学（给药前和 CR）。
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年12月1日
初级完成 (实际的)
2015年10月1日
研究完成 (实际的)
2015年10月1日
研究注册日期
首次提交
2011年8月11日
首先提交符合 QC 标准的
2011年9月1日
首次发布 (估计)
2011年9月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年8月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年8月6日
最后验证
2018年8月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.