Estudio Ph 1b para evaluar GSK2110183 en combinación con bortezomib y dexametasona en sujetos con mieloma múltiple (PKB115125)

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Hombre o mujer, de 18 años o más.
• Puntuación del estado funcional de 0 a 2 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de Mieloma Múltiple (MM). Los sujetos inscritos en la cohorte de seguridad/actividad clínica (parte 2) deben tener MM recidivante (sin experiencia previa con bortezomib o sensibles a bortezomib) con al menos uno de los siguientes: proteína M sérica ≥1,0 ​​g/dl (≥10 gm/l); Proteína M en orina ≥200 mg/24h; Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC implicado ≥5 mg/dl (≥50 mg/l) y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (<0,26 o >1,65); Plasmocitoma comprobado por biopsia (debe medirse dentro de los 28 días de la visita de selección)
• Falló al menos 1 línea de terapia sistémica. El régimen preparatorio (con o sin irradiación corporal total) y el subsiguiente rescate de células madre autólogas utilizado para un trasplante de células madre autólogas se consideran una línea de terapia.
• Los sujetos con antecedentes de trasplante autólogo de células madre son elegibles para participar en el estudio siempre que se cumplan los siguientes criterios de elegibilidad:
• el trasplante fue > 100 días antes de la inscripción en el estudio
• sin infección activa
• el sujeto cumple con el resto de los criterios de elegibilidad descritos en este protocolo
• Glucosa sérica en ayunas <126 mg/dL (<7 mmol/L). Los sujetos diagnosticados previamente con diabetes tipo 2 también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:
• Diagnóstico de diabetes ≥6 meses antes de la inscripción
• HbA1c≤8% en la visita de selección
• Función adecuada del sistema de órganos como se define en el protocolo.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no está en edad fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada) definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, se recomienda una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MIU/ml y estradiol <40 MIU/ml y estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) confirmatorio Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos del protocolo si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos en el protocolo desde la selección hasta cuatro semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en utilizar uno de los métodos anticonceptivos del protocolo. Esto debe seguirse desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u otra terapia contra el mieloma dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquiera de los medicamentos del régimen combinado. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debería haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos.
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 14 días o cinco semividas, lo que sea más breve, antes de la primera dosis de cualquiera de los fármacos del régimen combinado.
• Antecedentes de un alotrasplante de células madre. Los sujetos con antecedentes de un trasplante autólogo de células madre NO están excluidos si cumplen con el Criterio de inclusión n.º 7.
• Uso actual de medicación prohibida enumerada en el protocolo durante el tratamiento con GSK2110183.
• Uso actual de corticosteroides orales, con la excepción de esteroides inhalados o tópicos. La dexametasona se administrará solo en combinación con bortezomib en este estudio.
• Los anticoagulantes están permitidos solo si el sujeto cumple con los criterios de ingreso del Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y la Relación normalizada internacional (INR). Su uso debe ser monitoreado de acuerdo con la práctica institucional local.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que podría afectar la absorción gastrointestinal (p. síndrome de malabsorción) o predisponer al sujeto a ulceración gastrointestinal.
• Evidencia de hemorragia mucosa o interna.
• Presencia de neuropatía periférica > grado 1 en la selección.
• Toxicidad no resuelta (excepto alopecia) ≥ Grado 2 Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] de una terapia anticancerígena anterior.
• Cualquier cirugía mayor en las últimas cuatro semanas.
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave o inestable (incluidas anomalías de laboratorio) que podría interferir con la seguridad del sujeto o con la prestación de su consentimiento informado.
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada, hipertensión inestable).
• Neoplasia maligna primaria o metastásica del sistema nervioso central.
• Se permiten neoplasias malignas previas o concurrentes si está claro que el otro tumor no contribuye a la enfermedad del sujeto. El sujeto no debe estar recibiendo terapia activa para esta enfermedad y la enfermedad debe considerarse médicamente estable.
• Intervalo QTc ≥ 470 ms
• Otras anomalías ECG clínicamente significativas, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (tipo II) o tercer grado.
• Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los seis meses anteriores a la selección.
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
• Hembra gestante o lactante.
• Antecedentes de infección por VIH conocida.
• Se excluyen los sujetos con una prueba positiva de anticuerpos contra la hepatitis C (VHC), independientemente de la carga viral. Si el anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, se pueden realizar pruebas de confirmación.
• Antecedentes de infección "activa" por hepatitis B (VHB). Los portadores de hepatitis B son elegibles solo si la terapia antiviral se administra como se describe en las pautas del protocolo. Portador de hepatitis B se define como HBsAg y HBcAb positivo por enzimas hepáticas (AST y ALT) son normales.