Estudo Ph 1b para avaliar GSK2110183 em combinação com bortezomibe e dexametasona em indivíduos com mieloma múltiplo (PKB115125)

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Homem ou mulher, 18 anos ou mais.
• Pontuação do status de desempenho de 0 a 2 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capaz de engolir e reter medicação oral.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de Mieloma Múltiplo (MM). Indivíduos inscritos na Coorte de Atividade Clínica/Segurança (Parte 2) devem ter MM recidivante (naïve a bortezomibe ou sensível a bortezomibe) com pelo menos um dos seguintes: Proteína M sérica ≥1,0g/dl (≥10gm/l); Proteína M na urina ≥200 mg/24h; Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: nível de FLC envolvido ≥5mg/dl (≥50mg/l) e uma relação de cadeia leve livre no soro anormal (<0,26 ou >1,65); Plasmocitoma comprovado por biópsia (deve ser medido dentro de 28 dias da visita de triagem)
• Falha em pelo menos 1 linha de terapia sistêmica. O regime preparatório (com ou sem irradiação total do corpo) e subsequente resgate de células-tronco autólogas usadas para um transplante autólogo de células-tronco são considerados como uma linha de terapia.
• Indivíduos com histórico de transplante autólogo de células-tronco são elegíveis para participação no estudo, desde que os seguintes critérios de elegibilidade sejam atendidos:
• transplante foi > 100 dias antes da inscrição no estudo
• sem infecção ativa
• o sujeito atende ao restante dos critérios de elegibilidade descritos neste protocolo
• Glicemia sérica em jejum <126 mg/dL (<7 mmol/L). Indivíduos diagnosticados anteriormente com diabetes tipo 2 também devem atender aos seguintes critérios adicionais:
• Diagnóstico de diabetes ≥6 meses antes da inscrição
• HbA1c≤8% na visita de triagem
• Função adequada do sistema de órgãos, conforme definido no protocolo.
• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não tiver potencial para engravidar (ou seja, fisiologicamente incapazes de engravidar) definidas como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MIU/ml e estradiol <40 MIU/ml e estradiol <40 pg/ml (<147pmol/L) é confirmatório. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos do protocolo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
• Potencial para engravidar, tem um teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem e concorda em usar um dos métodos contraceptivos no protocolo desde a triagem até quatro semanas após a última dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar um dos métodos contraceptivos do protocolo. Isso deve ser seguido desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou outra terapia anti-mieloma dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos no regime de combinação. Além disso, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento deve ter recuperado para Grau 1 ou menos.
• Uso de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos no regime de combinação.
• História de um transplante alogênico de células-tronco. Indivíduos com histórico de transplante autólogo de células-tronco NÃO são excluídos se atenderem ao Critério de inclusão nº 7.
• Uso atual de medicamentos proibidos listados no protocolo durante o tratamento com GSK2110183.
• Uso atual de corticosteroides orais, com exceção de esteroides inalatórios ou tópicos. A dexametasona será administrada apenas em combinação com bortezomib neste estudo.
• Os anticoagulantes são permitidos apenas se o indivíduo atender aos critérios de entrada de Tempo Parcial de Tromboplastina (PTT) e Razão Normalizada Internacional (INR). Seu uso deve ser monitorado de acordo com a prática institucional local.
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (p. síndrome de má absorção) ou predispõe a ulceração gastrointestinal.
• Evidência de sangramento interno ou mucoso.
• Presença de neuropatia periférica > Grau 1 na triagem.
• Toxicidade não resolvida (exceto alopecia) ≥ Grau 2 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] de terapia anti-câncer anterior.
• Qualquer grande cirurgia nas últimas quatro semanas.
• Diabetes melito tipo 1.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente séria ou instável (incluindo anormalidades laboratoriais) que possa interferir na segurança do sujeito ou no fornecimento de consentimento informado.
• Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doença respiratória, hepática, renal ou cardíaca instável ou descompensada, hipertensão instável).
• Malignidade primária ou metastática do sistema nervoso central.
• Malignidades anteriores ou concomitantes são permitidas se for claro que o outro tumor não está contribuindo para a doença do sujeito. O sujeito não deve estar recebendo terapia ativa para esta doença e a doença deve ser considerada clinicamente estável.
• Intervalo QTc ≥ 470 mseg
• Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (Tipo II) ou 3º grau.
• História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass dentro de seis meses da triagem.
• Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) (1994).
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento em estudo.
• Fêmea grávida ou lactante.
• História de infecção por HIV conhecida.
• Indivíduos com teste positivo para anticorpos da Hepatite C (HCV) são excluídos, independentemente da carga viral. Se o anticorpo da hepatite C for positivo, testes confirmatórios podem ser realizados.
• História de infecção "ativa" por Hepatite B (HBV). Os portadores de hepatite B são elegíveis apenas se a terapia antiviral for administrada conforme descrito nas diretrizes do protocolo. O portador de hepatite B é definido como HBsAg e HBcAb positivo para enzimas hepáticas (AST e ALT) são normais.