Ph 1b-undersøgelse til evaluering af GSK2110183 i kombination med bortezomib og dexamethason hos forsøgspersoner med myelomatose (PKB115125)

Inklusionskriterier:

• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Mand eller kvinde, 18 år eller ældre.
• Præstationsstatusscore på 0 - 2 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Histologisk bekræftet diagnose af myelomatose (MM). Forsøgspersoner, der er tilmeldt sikkerheds-/klinisk aktivitetskohorten (del 2) skal have recidiverende MM (bortezomib-naiv eller bortezomib-sensitiv) med mindst én af følgende: Serum M-protein ≥1,0g/dl (≥10gm/l); Urin M-protein ≥200 mg/24 timer; Serum Free Light Chain (FLC) assay: Involveret FLC niveau ≥5mg/dl (≥50mg/l) og et unormalt serumfri let kæde-forhold (<0,26 eller >1,65); Biopsipåvist plasmacytom (skal måles inden for 28 dage efter screeningsbesøg)
• Mislykkedes mindst 1 linje af systemisk terapi. Det forberedende regime (med eller uden total kropsbestråling) og efterfølgende autolog stamcelleredning, der anvendes til en autolog stamcelletransplantation, betragtes som én behandlingslinje.
• Forsøgspersoner med en historie med autolog stamcelletransplantation er berettiget til undersøgelsesdeltagelse, forudsat at følgende berettigelseskriterier er opfyldt:
• transplantation var > 100 dage før studieindskrivning
• ingen aktiv infektion
• emnet opfylder resten af ​​berettigelseskriterierne skitseret i denne protokol
• Fastende serumglukose <126 mg/dL (<7 mmol/L). Personer, der tidligere er diagnosticeret med type 2-diabetes, skal også opfylde følgende yderligere kriterier:
• Diagnose af diabetes ≥6 måneder før indskrivning
• HbA1c≤8 % ved screeningsbesøg
• Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret i protokollen.
• Et kvindeligt forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid) defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MIU/ml og østradiol <40 MIU/ml og østradiol <40 pg/ml (<147pmol/L) bekræftende. Kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil være forpligtet til at bruge en af ​​præventionsmetoderne i protokollen, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.
• Den fødedygtige potentiale, har en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden og accepterer at bruge en af ​​præventionsmetoderne i protokollen fra screening til fire uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge en af ​​præventionsmetoderne i protokollen. Dette skal følges fra tidspunktet for den første dosis af forsøgslægemidlet indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller anden anti-myelomterapi inden for 14 dage før den første dosis af et af lægemidlerne i kombinationsregimet. Derudover skulle enhver lægemiddelrelateret toksicitet være genvundet til grad 1 eller derunder.
• Brug af et forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere, forud for den første dosis af et af lægemidlerne i kombinationsregimet.
• Historie om en allogen stamcelletransplantation. Forsøgspersoner med en historie med en autolog stamcelletransplantation er IKKE udelukket, hvis de opfylder inklusionskriterier #7.
• Aktuel brug af forbudt medicin anført i protokollen under behandling med GSK2110183.
• Nuværende brug af orale kortikosteroider, med undtagelse af inhalerede eller topiske steroider. Dexamethason vil kun blive givet i kombination med bortezomib i denne undersøgelse.
• Antikoagulantia er kun tilladt, hvis forsøgspersonen opfylder adgangskriterierne for partiel tromboplastintid (PTT) og International Normalized Ratio (INR). Deres brug skal overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis.
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der kan påvirke gastrointestinal absorption (f. malabsorptionssyndrom) eller disponere udsat for gastrointestinale ulcerationer.
• Tegn på slimhinde eller indre blødninger.
• Tilstedeværelse af > Grad 1 perifer neuropati ved screening.
• Uafklaret toksicitet (undtagen alopeci) ≥ Grad 2 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0 [NCI-CTCAE, 2009] fra tidligere anti-cancer-terapi.
• Enhver større operation inden for de sidste fire uger.
• Type 1 diabetes mellitus.
• Enhver alvorlig eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed eller give informeret samtykke.
• Kendt aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret respiratorisk, lever-, nyre- eller hjertesygdom, ustabil hypertension).
• Primær eller metastatisk malignitet i centralnervesystemet.
• Tidligere eller samtidige maligniteter er tilladt, hvis det er klart, at den anden tumor ikke bidrager til forsøgspersonens sygdom. Forsøgspersonen må ikke modtage aktiv terapi for denne sygdom, og sygdommen må anses for medicinsk stabil.
• QTc-interval ≥ 470 msek
• Andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder 2. grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering.
• Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for seks måneder efter screening.
• Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) (1994) funktionelle klassifikationssystem.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Anamnese med kendt HIV-infektion.
• Forsøgspersoner med en positiv test for hepatitis C (HCV) antistof er udelukket, uanset viral belastning. Hvis hepatitis C-antistof er positivt, kan bekræftende test udføres.
• Anamnese med "aktiv" Hepatitis B (HBV) infektion. Hepatitis B-bærere er kun kvalificerede, hvis antiviral terapi administreres som beskrevet i retningslinjerne i protokollen. Hepatitis B-bærer er defineret som HBsAg og HBcAb-positive af leverenzymer (AST og ALT) er normale.