肝機能障害のある被験者および肝機能が正常な被験者におけるミドスタウリンのPKおよび安全性
2021年5月8日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
肝機能障害のある被験者と正常な肝機能を持つ被験者におけるミドスタウリンの薬物動態と安全性を評価するための非盲検、並行グループ、第 I 相試験。
この国際研究の目的は、ミドスタウリンの薬物動態と安全性に対する、正常な肝機能 (Child-Pugh 分類) と比較したさまざまな程度の肝機能障害の影響を評価することでした。
調査の概要
詳細な説明
ミドスタウリンは、血液および非血液の悪性腫瘍患者の治療のために開発されました。 しかし、疾患の合併症やさまざまな併用薬により、対象となる患者集団で肝障害研究を実施することは困難でした。
ミドスタウリンの代謝と排泄は主に肝臓で行われます。 肝機能障害のある患者は、ミドスタウリンの排泄または代謝が低下するリスクが高く、全身暴露または毒性の増加につながる可能性があるため、ミドスタウリン PK に対する肝機能障害の影響を理解することが重要です。
ミドスタウリンに暴露された 900 人以上の被験者から得られた累積的な安全性データは、この薬物が患者と健康な被験者で十分に許容されることを示しました。
重度の肝障害のある被験者を登録することは困難であるため、ミドスタウリンの PK および安全性に関する中間結果を得るために、すべての軽度および中等度の肝障害被験者、およびそれぞれの対照被験者が試験を完了したときに中間分析を実施しました。軽度および中等度の肝障害のある患者に。 プロトコルは 2018 年 4 月に修正され、包含/除外基準が重度の肝障害グループの登録により適したものになりました。 最終的な研究分析は、すべての重度の肝障害のある被験者、および対応する対照が研究を完了したときに実行されました。
研究の種類
介入
入学 (実際)
43
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Texas
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San Antonio、Texas、アメリカ、78215
- American Research Corporation Inc
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Berlin、ドイツ、14050
- Novartis Investigative Site
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Frankfurt、ドイツ、60590
- Novartis Investigative Site
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Sofia、ブルガリア、1618
- Novartis Investigative Site
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Bruxelles、ベルギー、1200
- Novartis Investigative Site
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LTU
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Kaunas、LTU、リトアニア、LT 50161
- Novartis Investigative Site
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Napoca
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Cluj、Napoca、ルーマニア、400006
- Novartis Investigative Site
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～70年 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
はい
受講資格のある性別
全て
説明
主な採用基準:
- 18～70歳の成人男性または女性被験者
- 治療開始前のすべての女性の血清ベータhCG妊娠検査が陰性
- 正常なバイタル サイン、体重、BMI、臨床検査結果
- -食事、水分、ライフスタイルの制限を喜んで順守する
- -治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、研究の要件を順守することができます。
肝障害のある被験者の追加の包含基準
- 肝障害と一致する身体的徴候
- 肝障害の程度と一致するCPCスコア
- 血清クレアチニン <=2xULN
- ANC >1000cells/mm3、ヘマグロビン >9g/dL、血小板数 > 50,000/mm3 (グループ 2-3 のみ)
主な除外基準:
- -研究への参加を危うくする可能性のある重大な神経学的または精神障害。
- 病歴: 抗けいれん療法を必要とする発作;不安定なCOPD;研究開始の3週間前のGIまたは直腸出血; 12か月以内の心筋梗塞;不安定または制御不良の狭心症またはその他の臨床的に重要な心臓病;臨床的に重大な尿路閉塞または排尿困難;臨床的に重大なECG異常または長いQT間隔症候群;膵損傷または膵炎
- 重度の/制御されていない病状の同時発生
- -投与前2週間以内の重大な病気または投与前4週間以内の入院
- 薬物の吸収、分布、代謝または排泄に重大な影響を与える可能性のある外科的または医学的状態
- -スクリーニング時の臨床的に重要な心電図異常
- -コチニンレベルが500ng / mLを超える（グループ1〜3）、または喫煙者が1日あたり10本のタバコに相当するタバコまたはニコチン製品を制限することを望まない（グループ4および5） 投与前の1週間および入院期間中
- -投薬前または研究中の3日以内（グループ1〜3）または2日以内（グループ4および5）のアルコールの消費。
- -投与前14日以内または研究中のCYP3A4 / 5またはP-gp誘導または阻害薬の投与
- 性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性。
- -2週間以内の処方薬の使用、または投薬前72時間以内の市販薬の使用
- 投与前72時間以内にグレープフルーツ、グレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、フルーツ/ジュースを摂取する
健康なコントロールの追加の除外基準
- 肝疾患または肝障害の臨床的証拠
- -陽性のHBsAgまたはHep C検査結果
肝障害被験者の追加除外基準
- G3以上の肝性脳症の症状または病歴;外科用門脈体循環シャント
- PTT >2.5xULN; INR >3;総ビリルビン >6mg/dL
- -研究開始前の4週間以内の進行性肝疾患の証拠
- -重度のG3腹水の臨床的証拠（グループ2および3）
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：BASIC_SCIENCE
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：正常な肝機能 - グループ 1
グループ 2 および 3 の一致したコントロール - 年齢、体重、BMI、および性別に関して、軽度および中等度の肝機能グループの被験者と一致した健康なボランティア。
被験者は、1〜6日目にミドスタウリン50mg b.i.dおよび7日目に50mg o.dで治療されます。
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ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目から 6 日目まで、朝 (午前 8 時から 10 時の間) と夕方 (12 時間の休憩の後) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
7日目に、ミドスタウリンは朝のみ（午前8時から10時の間）投与されます。
他の名前：
ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目の朝 (午前 8 時から 10 時の間) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
他の名前：
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実験的：軽度の肝障害 - グループ 2
軽度の肝機能障害のある被験者 - Child Pugh A 分類スコア 5-6。
被験者は、1〜6日目にミドスタウリン50mg b.i.dおよび7日目に50mg o.dで治療されます。
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ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目から 6 日目まで、朝 (午前 8 時から 10 時の間) と夕方 (12 時間の休憩の後) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
7日目に、ミドスタウリンは朝のみ（午前8時から10時の間）投与されます。
他の名前：
ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目の朝 (午前 8 時から 10 時の間) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
他の名前：
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実験的：中等度の肝障害 - グループ 3
中等度の肝機能を有する対象 - Child Pugh B 分類スコア 7-9。
被験者は、1〜6日目にミドスタウリン50mg b.i.dおよび7日目に50mg o.dで治療されます。
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ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目から 6 日目まで、朝 (午前 8 時から 10 時の間) と夕方 (12 時間の休憩の後) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
7日目に、ミドスタウリンは朝のみ（午前8時から10時の間）投与されます。
他の名前：
ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目の朝 (午前 8 時から 10 時の間) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
他の名前：
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実験的：重度の肝障害 - グループ 4
-重度の肝機能障害のある被験者-チャイルドピューC分類スコア10-15。
被験者は、1日目に50mgのミドスタウリンの単回投与で治療されます。
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ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目から 6 日目まで、朝 (午前 8 時から 10 時の間) と夕方 (12 時間の休憩の後) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
7日目に、ミドスタウリンは朝のみ（午前8時から10時の間）投与されます。
他の名前：
ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目の朝 (午前 8 時から 10 時の間) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
他の名前：
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実験的：正常な肝機能 - グループ 5
グループ 4 の一致したコントロール - 年齢、体重、BMI、および性別に関して重度の肝機能グループの被験者と一致した健康なボランティア。
被験者は、1日目に50mgのミドスタウリンの単回投与で治療されます。
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ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目から 6 日目まで、朝 (午前 8 時から 10 時の間) と夕方 (12 時間の休憩の後) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
7日目に、ミドスタウリンは朝のみ（午前8時から10時の間）投与されます。
他の名前：
ミドスタウリン 25 mg ソフト ゼラチン カプセル (2 カプセル)。
ミドスタウリン カプセルは、1 日目の朝 (午前 8 時から 10 時の間) に 240 mL の非炭酸水で経口投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ミドスタウリンとその代謝物、CGP52421 および CGP62221 のピーク血漿濃度 (Cmax)
時間枠：1日目から7日目までの異なる時点で
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Child Pugh A、Child Pugh B（および一致する健康なボランティア）の被験者では、Cmaxは1日目と7日目に測定されます。 Child Pugh C（および一致する健康なボランティア）の被験者では、Cmaxは1日目に測定されます
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1日目から7日目までの異なる時点で
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療緊急有害事象（AE）の発生率
時間枠：研究中および28日間のフォローアップ期間まで
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肝障害のある被験者（および一致する健康なボランティア）における治療緊急有害事象の数によって測定されたミドスタウリンの安全性と忍容性
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研究中および28日間のフォローアップ期間まで
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肝障害集団におけるミドスタウリンによる CYP3A4 誘導
時間枠：3日目から11日目までの異なる時点で
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CYP3A4 誘導は、複数回投与の Child Pugh A および Child Pugh B 被験者に適用可能な内因性バイオマーカー (6β-ヒドロキシコルチゾールとコルチゾールの比) を評価し、健康なボランティアを照合することによって測定されます)。
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3日目から11日目までの異なる時点で
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ミドスタウリンとその代謝物のタンパク質結合 (遊離画分)
時間枠：1日目と7日目
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ミドスタウリンおよびその代謝物の遊離画分、CGP62221 および CGP52421 は、1 日目 (グループ 4 および 5) および 7 日目 (グループ 1-3) の最終投与の 3 時間後に血漿サンプル中の非結合濃度を測定することによって評価されます。
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1日目と7日目
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ミドスタウリンの見かけの分布体積 (Vz/F)
時間枠：1日目と7日目
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Child Pugh AおよびChild Pugh Bの被験者（および一致する健康なボランティア）では、7日目に分布量を測定します。Child Pugh Cの被験者（および健康なボランティア）では、1日目に分布量を測定します。
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1日目と7日目
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ミドスタウリンの薬物の見かけの全身クリアランス (CL/F)
時間枠：1日目と7日目
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Child Pugh AおよびChild Pugh B（および一致する健康なボランティア）の被験者では、7日目に全身クリアランスが測定されます。 Child Pugh C（および健康なボランティア）の被験者では、全身クリアランスは1日目に測定されます。
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1日目と7日目
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ミドスタウリンとその代謝物、CGP52421 および CGP62221 の消失半減期 (t½)
時間枠：1日目と7日目
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Child Pugh AおよびChild Pugh B（および一致する健康なボランティア）の被験者では、7日目に排出半減期が測定されます。 Child Pugh C（および健康なボランティア）の被験者では、排出半減期は1日目に測定されます。
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1日目と7日目
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ミドスタウリンとその代謝物、CGP52421 および CGP62221 の最大血漿濃度 (tmax) までの時間
時間枠：1日目と7日目
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Child Pugh AおよびChild Pugh B（および一致する健康なボランティア）の被験者では、tmaxは1日目および7日目に測定されます。 Child Pugh C（および健康なボランティア）の被験者では、tmaxは1日目に測定されます。
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1日目と7日目
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ミドスタウリンとその代謝物、CGP52421 および CGP62221 の血漿中濃度対時間曲線下面積 (AUC)
時間枠：1日目と7日目
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Child Pugh AおよびChild Pugh B（および一致する健康なボランティア）の被験者では、AUCは1日目および7日目に測定されます。 Child Pugh C（および健康なボランティア）の被験者では、AUCは1日目に測定されます。
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1日目と7日目
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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出版物と役立つリンク
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研究記録日
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主要日程の研究
研究開始 (実際)
2011年3月7日
一次修了 (実際)
2020年4月13日
研究の完了 (実際)
2020年5月9日
試験登録日
最初に提出
2011年7月12日
QC基準を満たした最初の提出物
2011年9月6日
最初の投稿 (見積もり)
2011年9月7日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年5月12日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年5月8日
最終確認日
2021年5月1日
詳しくは
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