米哚妥林在肝功能受损受试者和肝功能正常受试者中的 PK 和安全性
2021年5月8日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
一项开放标签、平行组、I 期研究，以评估米哚妥林在肝功能受损受试者和肝功能正常受试者中的药代动力学和安全性。
这项国际研究的目的是评估与正常肝功能（Child-Pugh 分类）相比，不同程度的肝功能受损对米哚妥林的药代动力学和安全性的影响。
研究概览
详细说明
Midostaurin 被开发用于治疗患有血液学和非血液学恶性肿瘤的患者。 然而，疾病并发症和各种联合用药使得难以在目标患者人群中进行肝损伤研究。
midostaurin 的代谢和消除主要发生在肝脏中。 肝功能受损的患者可能有更高的风险降低米哚妥林的消除或代谢，这可能导致全身暴露或毒性增加，因此了解肝功能受损对米哚妥林 PK 的影响很重要。
来自 900 多名暴露于米哚妥林的受试者的累积安全性数据表明，该药物在患者和健康受试者中均具有良好的耐受性，因此，在具有不同程度肝损伤的受试者中研究米哚妥林是合适且合理的。
由于难以招募患有严重肝功能损害的受试者，在所有轻度和中度肝功能受损受试者以及各自的对照受试者完成试验后进行了中期分析，以获得关于米哚妥林的 PK 和安全性的中期结果轻度和中度肝功能不全患者。 该方案于 2018 年 4 月进行了修订，使纳入/排除标准更适合纳入严重肝功能损害组。 当所有严重肝功能受损受试者和匹配的对照组完成研究时，进行最终研究分析。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
43
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Sofia、保加利亚、1618
- Novartis Investigative Site
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Berlin、德国、14050
- Novartis Investigative Site
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Frankfurt、德国、60590
- Novartis Investigative Site
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Bruxelles、比利时、1200
- Novartis Investigative Site
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LTU
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Kaunas、LTU、立陶宛、LT 50161
- Novartis Investigative Site
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Napoca
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Cluj、Napoca、罗马尼亚、400006
- Novartis Investigative Site
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Texas
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San Antonio、Texas、美国、78215
- American Research Corporation Inc
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
是的
有资格学习的性别
全部
描述
关键纳入标准：
- 年龄在 18-70 岁之间的成年男性或女性受试者
- 开始治疗前对所有女性进行阴性血清 β-hCG 妊娠试验
- 正常生命体征、体重、BMI 和实验室测试结果
- 愿意遵守饮食、液体和生活方式的限制
- 能够与研究者进行良好的沟通，并遵守研究的要求。
肝受损受试者的附加纳入标准
- 符合肝功能损害的体征
- CPC评分与肝功能损害程度一致
- 血清肌酐 <=2xULN
- ANC >1000 个细胞/mm3，血红蛋白 >9g/dL，血小板计数 > 50,000/mm3（仅限第 2-3 组）
关键排除标准：
- 严重的神经或精神疾病可能会影响参与研究。
- 史：需要抗惊厥治疗的癫痫发作；不稳定的慢性阻塞性肺病；研究开始前 3 周出现胃肠道或直肠出血； 12个月内发生心肌梗塞；不稳定或控制不佳的心绞痛或其他有临床意义的心脏病；有临床意义的尿路梗阻或排尿困难；有临床意义的心电图异常或长 QT 间期综合征；胰腺损伤或胰腺炎
- 并发严重/不受控制的医疗条件
- 给药前 2 周内有重大疾病或给药前 4 周内住院
- 任何可能显着影响药物吸收、分布、代谢或排泄的手术或医疗状况
- 筛查时有临床意义的心电图异常
- 可替宁水平大于 500ng/mL（第 1-3 组）或吸烟者不愿意在给药前 1 周和整个住院期间将烟草或尼古丁产品限制为每天 10 支香烟（第 4 组和第 5 组）
- 在给药前或研究期间在 3 天内（第 1-3 组）或 2 天内（第 4 和 5 组）饮酒。
- 在给药前 14 天内或研究期间服用 CYP3A4/5 或 P-gp 诱导或抑制药物
- 性活跃的男性，除非他们在性交期间使用避孕套，同时服用米哚妥林，并且在最后一次接触药物后至少 3 个月。
- 服药前 2 周内使用任何处方药或 72 小时内使用非处方药
- 服药前 72 小时内食用葡萄柚、葡萄柚汁、塞维利亚橙子、开始食用水果/果汁
健康对照的额外排除标准
- 肝病或肝损伤的临床证据
- HBsAg 或 Hep C 测试结果呈阳性
肝损伤受试者的额外排除标准
- >=G3肝性脑病的症状或病史；外科门体分流术
- PTT >2.5xULN； INR >3；总胆红素>6mg/dL
- 研究开始前 4 周内出现进行性肝病的证据
- 严重 >=G3 腹水的临床证据（第 2 组和第 3 组）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础_科学
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：正常肝功能 - 第 1 组
第 2 组和第 3 组的匹配对照——健康志愿者在年龄、体重、BMI 和性别方面与轻度和中度肝功能组的受试者相匹配。
受试者将从第 1-6 天接受米哚妥林 50mg b.i.d，在第 7 天接受 50mg o.d。
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米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
从第 1 天到第 6 天，早上（上午 8 点至 10 点之间）和晚上（休息 12 小时后）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
在第 7 天，将仅在早上（上午 8 点至 10 点之间）施用米哚妥林。
其他名称：
米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
仅在第 1 天早上（上午 8 点至 10 点之间）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
其他名称：
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实验性的：轻度肝功能损害 - 第 2 组
肝功能轻度受损的受试者 - Child Pugh A 分类评分 5-6。
受试者将从第 1-6 天接受米哚妥林 50mg b.i.d，在第 7 天接受 50mg o.d。
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米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
从第 1 天到第 6 天，早上（上午 8 点至 10 点之间）和晚上（休息 12 小时后）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
在第 7 天，将仅在早上（上午 8 点至 10 点之间）施用米哚妥林。
其他名称：
米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
仅在第 1 天早上（上午 8 点至 10 点之间）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
其他名称：
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实验性的：中度肝功能损害 - 第 3 组
具有中度肝功能的受试者-Child Pugh B分类评分7-9。
受试者将从第 1-6 天接受米哚妥林 50mg b.i.d，在第 7 天接受 50mg o.d。
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米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
从第 1 天到第 6 天，早上（上午 8 点至 10 点之间）和晚上（休息 12 小时后）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
在第 7 天，将仅在早上（上午 8 点至 10 点之间）施用米哚妥林。
其他名称：
米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
仅在第 1 天早上（上午 8 点至 10 点之间）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
其他名称：
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实验性的：严重肝功能损害 - 第 4 组
具有严重肝损伤功能的受试者-Child Pugh C分类评分10-15。
受试者将在第 1 天接受单剂量 50mg 的米哚妥林治疗。
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米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
从第 1 天到第 6 天，早上（上午 8 点至 10 点之间）和晚上（休息 12 小时后）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
在第 7 天，将仅在早上（上午 8 点至 10 点之间）施用米哚妥林。
其他名称：
米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
仅在第 1 天早上（上午 8 点至 10 点之间）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
其他名称：
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实验性的：正常肝功能 - 第 5 组
第 4 组的匹配对照——健康志愿者在年龄、体重、BMI 和性别方面与严重肝功能组中的受试者匹配。
受试者将在第 1 天接受单剂量 50mg 的米哚妥林治疗。
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米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
从第 1 天到第 6 天，早上（上午 8 点至 10 点之间）和晚上（休息 12 小时后）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
在第 7 天，将仅在早上（上午 8 点至 10 点之间）施用米哚妥林。
其他名称：
米哚妥林 25 毫克软明胶胶囊（2 粒）。
仅在第 1 天早上（上午 8 点至 10 点之间）用 240 mL 非碳酸水口服米哚妥林胶囊。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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米哚妥林及其代谢物 CGP52421 和 CGP62221 的血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：在第 1 天到第 7 天的不同时间点
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在 Child Pugh A、Child Pugh B（和匹配的健康志愿者）的受试者中，将在第 1 天和第 7 天测量 Cmax。在 Child Pugh C（和匹配的健康志愿者）的受试者中，Cmax 将在第 1 天测量
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在第 1 天到第 7 天的不同时间点
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗紧急不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：在研究期间和直到 28 天的随访期间
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米哚妥林的安全性和耐受性通过肝功能受损受试者（和匹配的健康志愿者）治疗中出现的不良事件的数量来衡量
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在研究期间和直到 28 天的随访期间
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CYP3A4 在肝功能受损人群中的诱导作用
大体时间：在第 3 天到第 11 天的不同时间点
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CYP3A4 诱导将通过评估适用于多次给药的 Child Pugh A 和 Child Pugh B 受试者和匹配的健康志愿者的内源性生物标志物（6β-羟基皮质醇与皮质醇的比率）来测量）
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在第 3 天到第 11 天的不同时间点
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米哚妥林及其代谢物的蛋白结合（游离部分）
大体时间：第 1 天和第 7 天
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在第 1 天（第 4 组和第 5 组）和第 7 天（第 1-3 组）最后一次给药后 3 小时，将通过测量血浆样品中未结合的浓度来评估米哚妥林及其代谢物 CGP62221 和 CGP52421 的游离部分。
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第 1 天和第 7 天
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米哚妥林的表观分布容积 (Vz/F)
大体时间：第 1 天和第 7 天
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在具有 Child Pugh A 和 Child Pugh B 的受试者（以及匹配的健康志愿者）中，将在第 7 天测量分布体积。在具有 Child Pugh C 的受试者（和健康志愿者）中，将在第 1 天测量分布体积。
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第 1 天和第 7 天
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米哚妥林药物的全身表观清除率 (CL/F)
大体时间：第 1 天和第 7 天
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在具有 Child Pugh A 和 Child Pugh B 的受试者（以及匹配的健康志愿者）中，将在第 7 天测量全身清除率。在具有 Child Pugh C 的受试者（和健康志愿者）中，将在第 1 天测量全身清除率。
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第 1 天和第 7 天
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Midostaurin 及其代谢物 CGP52421 和 CGP62221 的消除半衰期 (t½)
大体时间：第 1 天和第 7 天
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在具有 Child Pugh A 和 Child Pugh B 的受试者（以及匹配的健康志愿者）中，将在第 7 天测量消除半衰期。在具有 Child Pugh C 的受试者（和健康志愿者）中，将在第 1 天测量消除半衰期。
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第 1 天和第 7 天
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米哚妥林及其代谢物 CGP52421 和 CGP62221 达到最大血浆浓度 (tmax) 的时间
大体时间：第 1 天和第 7 天
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在 Child Pugh A 和 Child Pugh B 的受试者（以及匹配的健康志愿者）中，tmax 将在第 1 天和第 7 天测量。在 Child Pugh C 的受试者（和健康志愿者）中，tmax 将在第 1 天测量。
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第 1 天和第 7 天
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米哚妥林及其代谢物 CGP52421 和 CGP62221 的血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：第 1 天和第 7 天
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在具有 Child Pugh A 和 Child Pugh B 的受试者（以及匹配的健康志愿者）中，将在第 1 天和第 7 天测量 AUC。在具有 Child Pugh C 的受试者（和健康志愿者）中，将在第 1 天测量 AUC。
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第 1 天和第 7 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2011年3月7日
初级完成 (实际的)
2020年4月13日
研究完成 (实际的)
2020年5月9日
研究注册日期
首次提交
2011年7月12日
首先提交符合 QC 标准的
2011年9月6日
首次发布 (估计)
2011年9月7日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年5月12日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年5月8日
最后验证
2021年5月1日
更多信息
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