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PK und Sicherheit von Midostaurin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion

8. Mai 2021 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine Open-Label-Parallelgruppen-Phase-I-Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik und Sicherheit von Midostaurin bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion und Probanden mit normaler Leberfunktion.

Der Zweck dieser internationalen Studie bestand darin, die Wirkung unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu einer normalen Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Midostaurin zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Midostaurin wurde für die Behandlung von Patienten mit hämatologischen und nicht-hämatologischen Malignomen entwickelt. Krankheitskomplikationen und verschiedene Begleitmedikationen erschwerten jedoch die Durchführung einer Studie zu Leberfunktionsstörungen in der angestrebten Patientenpopulation.

Metabolisierung und Elimination von Midostaurin erfolgen überwiegend in der Leber. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht möglicherweise ein höheres Risiko für eine verringerte Elimination oder Metabolisierung von Midostaurin, was zu einer erhöhten systemischen Exposition oder Toxizität führen kann. Daher ist es wichtig, die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die PK von Midostaurin zu verstehen.

Kumulative Sicherheitsdaten von über 900 Probanden, die Midostaurin ausgesetzt waren, zeigten, dass das Medikament von Patienten und gesunden Probanden gut vertragen wurde, daher war es angemessen und vertretbar, Midostaurin bei Probanden mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion zu untersuchen.

Aufgrund der Schwierigkeit, Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung aufzunehmen, wurde eine Zwischenanalyse durchgeführt, nachdem alle Probanden mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und die jeweiligen Kontrollpersonen die Studie abgeschlossen hatten, um Zwischenergebnisse zur PK und Sicherheit von Midostaurin zu erhalten bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Das Protokoll wurde im April 2018 geändert, um die Einschluss-/Ausschlusskriterien besser an die Aufnahme der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung anzupassen. Die abschließende Studienanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung und die passenden Kontrollen die Studie abgeschlossen hatten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

43

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Bruxelles, Belgien, 1200
        • Novartis Investigative Site
  • Bulgarien
      • Sofia, Bulgarien, 1618
        • Novartis Investigative Site
  • Deutschland
      • Berlin, Deutschland, 14050
        • Novartis Investigative Site
      • Frankfurt, Deutschland, 60590
        • Novartis Investigative Site
  • Litauen
    • LTU
      • Kaunas, LTU, Litauen, LT 50161
        • Novartis Investigative Site
  • Rumänien
    • Napoca
      • Cluj, Napoca, Rumänien, 400006
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Vereinigte Staaten, 78215
        • American Research Corporation Inc

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • Erwachsene männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18-70 Jahren
  • Negativer Serum-Beta-hCG-Schwangerschaftstest für alle Frauen vor Beginn der Behandlung
  • Normale Vitalfunktionen, Körpergewicht, BMI und Labortestergebnisse
  • Bereit, sich an Diät-, Flüssigkeits- und Lebensstilbeschränkungen zu halten
  • Kann gut mit dem Prüfarzt kommunizieren und die Anforderungen der Studie erfüllen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

  • Körperliche Anzeichen, die mit einer Leberfunktionsstörung übereinstimmen
  • CPC-Score im Einklang mit dem Grad der Leberfunktionsstörung
  • Serumkreatinin <=2xULN
  • ANC > 1000 Zellen/mm3, Hämaglobin > 9 g/dl, Thrombozytenzahl > 50.000/mm3 (nur Gruppe 2-3)

Wichtige Ausschlusskriterien:

  • Signifikante neurologische oder psychiatrische Störung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte.
  • Geschichte von: Krampfanfällen, die eine antikonvulsive Therapie erfordern; instabile COPD; gastrointestinale oder rektale Blutungen 3 Wochen vor Studienbeginn; Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten; instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen; klinisch signifikante Harnverstopfung oder Schwierigkeiten bei der Entleerung; klinisch signifikante EKG-Anomalien oder langes QT-Intervall-Syndrom; Pankreasverletzung oder Pankreatitis
  • Gleichzeitige schwere / unkontrollierte Erkrankungen
  • Signifikante Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung
  • Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen kann
  • Klinisch signifikante EKG-Anomalien beim Screening
  • Cotininspiegel von mehr als 500 ng/ml (Gruppe 1-3) oder Raucher, die nicht bereit sind, den Konsum von Tabak- oder Nikotinprodukten auf 10 Zigaretten pro Tag (Gruppe 4 und 5) für 1 Woche vor der Einnahme und während des Krankenhausaufenthalts zu beschränken
  • Alkoholkonsum innerhalb von 3 Tagen (Gruppe 1-3) oder innerhalb von 2 Tagen (Gruppen 4 und 5) vor der Verabreichung oder während der Studie.
  • Verabreichung von CYP3A4/5- oder P-gp-induzierenden oder -hemmenden Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung oder während der Studie
  • Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme von Midostaurin und für mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme des Arzneimittels während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom.
  • Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 2 Wochen oder rezeptfreie Medikamente innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme
  • Verzehr von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Obst/Saft innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme beginnen

Zusätzliche Ausschlusskriterien für gesunde Kontrollen

  • Klinischer Nachweis einer Lebererkrankung oder Leberschädigung
  • Positives HBsAg- oder Hep C-Testergebnis

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

  • Symptome oder Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie >=G3; chirurgischer portosystemischer Shunt
  • PTT >2,5xULN; INR >3; Gesamtbilirubin > 6 mg/dl
  • Nachweis einer fortschreitenden Lebererkrankung innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
  • Klinischer Nachweis von schwerem >=G3 Aszites (Gruppen 2 und 3)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: GRUNDWISSENSCHAFT
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Normale Leberfunktion - Gruppe 1
Abgestimmte Kontrollen für Gruppe 2 und 3 – gesunde Freiwillige, die in Bezug auf Alter, Körpergewicht, BMI und Geschlecht auf Probanden in Gruppen mit leichter und mäßiger Leberfunktion abgestimmt waren. Die Probanden werden mit Midostaurin 50 mg b.i.d. von den Tagen 1-6 und 50 mg o.d. am Tag 7 behandelt.
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) und abends (nach einer 12-stündigen Pause) von Tag 1 bis Tag 6 mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht. An Tag 7 wird Midostaurin nur morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden nur an Tag 1 morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
EXPERIMENTAL: Leicht eingeschränkte Leberfunktion – Gruppe 2
Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion – Child-Pugh-A-Klassifikationsbewertung 5–6. Die Probanden werden mit Midostaurin 50 mg b.i.d. von den Tagen 1-6 und 50 mg o.d. am Tag 7 behandelt.
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) und abends (nach einer 12-stündigen Pause) von Tag 1 bis Tag 6 mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht. An Tag 7 wird Midostaurin nur morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden nur an Tag 1 morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
EXPERIMENTAL: Mäßige Leberfunktionsstörung - Gruppe 3
Probanden mit mäßiger Leberfunktion – Child-Pugh-B-Klassifizierungspunktzahl 7–9. Die Probanden werden mit Midostaurin 50 mg b.i.d. von den Tagen 1-6 und 50 mg o.d. am Tag 7 behandelt.
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) und abends (nach einer 12-stündigen Pause) von Tag 1 bis Tag 6 mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht. An Tag 7 wird Midostaurin nur morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden nur an Tag 1 morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
EXPERIMENTAL: Schwere Leberfunktionsstörung – Gruppe 4
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung – Child-Pugh-C-Klassifizierungspunktzahl 10-15. Die Probanden werden am Tag 1 mit einer Einzeldosis Midostaurin von 50 mg behandelt.
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) und abends (nach einer 12-stündigen Pause) von Tag 1 bis Tag 6 mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht. An Tag 7 wird Midostaurin nur morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden nur an Tag 1 morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
EXPERIMENTAL: Normale Leberfunktion - Gruppe 5
Abgestimmte Kontrolle für Gruppe 4 – gesunde Freiwillige, die in Bezug auf Alter, Körpergewicht, BMI und Geschlecht auf Probanden in der Gruppe mit schwerer Leberfunktion abgestimmt waren. Die Probanden werden am Tag 1 mit einer Einzeldosis Midostaurin von 50 mg behandelt.
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) und abends (nach einer 12-stündigen Pause) von Tag 1 bis Tag 6 mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht. An Tag 7 wird Midostaurin nur morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412
Arzneimittel: Midostaurin
Midostaurin 25 mg Weichgelatinekapseln (2 Kapseln). Die Midostaurin-Kapseln werden nur an Tag 1 morgens (zwischen 8 und 10 Uhr) mit 240 ml stillem Wasser oral verabreicht.
Andere Namen:
  • PKC412

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) für Midostaurin und seine Metaboliten CGP52421 und CGP62221
Zeitfenster: zu verschiedenen Zeitpunkten von Tag 1 bis Tag 7
Bei Probanden mit Child Pugh A, Child Pugh B (und passenden gesunden Probanden) wird Cmax an Tag 1 und Tag 7 gemessen. Bei Probanden mit Child Pugh C (und passenden gesunden Probanden) wird Cmax an Tag 1 gemessen
zu verschiedenen Zeitpunkten von Tag 1 bis Tag 7

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (AEs)
Zeitfenster: Während der Studie und bis zum 28-tägigen Nachbeobachtungszeitraum
Sicherheit und Verträglichkeit von Midostaurin gemessen an der Anzahl der unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (und entsprechenden gesunden Probanden)
Während der Studie und bis zum 28-tägigen Nachbeobachtungszeitraum
CYP3A4-Induktion durch Midostaurin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Zeitfenster: Zu verschiedenen Zeitpunkten von Tag 3 bis Tag 11
Die CYP3A4-Induktion wird gemessen, indem endogene Biomarker (6beta-Hydroxycortisol-zu-Cortisol-Verhältnis) bewertet werden, die auf Patienten mit Mehrfachdosierung von Child Pugh A und Child Pugh B und passenden gesunden Freiwilligen anwendbar sind.
Zu verschiedenen Zeitpunkten von Tag 3 bis Tag 11
Proteinbindung (freie Fraktion) von Midostaurin und seinen Metaboliten
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 7
Die freie Fraktion von Midostaurin und seinen Metaboliten CGP62221 und CGP52421 wird durch Messung ihrer ungebundenen Konzentration in Plasmaproben 3 Stunden nach der letzten Dosis an Tag 1 (Gruppe 4 und 5) und Tag 7 (Gruppe 1-3) bestimmt.
Tag 1 und Tag 7
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) von Midostaurin
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 7
Bei Probanden mit Child Pugh A und Child Pugh B (und passenden gesunden Probanden) wird das Verteilungsvolumen an Tag 7 gemessen. Bei Probanden mit Child Pugh C (und gesunden Probanden) wird das Verteilungsvolumen an Tag 1 gemessen.
Tag 1 und Tag 7
Offensichtliche Gesamtkörperclearance des Medikaments (CL/F) von Midostaurin
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 7
Bei Probanden mit Child Pugh A und Child Pugh B (und entsprechenden gesunden Probanden) wird die Gesamtkörper-Clearance an Tag 7 gemessen. Bei Probanden mit Child Pugh C (und gesunden Probanden) wird die Gesamtkörper-Clearance an Tag 1 gemessen.
Tag 1 und Tag 7
Eliminationshalbwertszeit (t½) von Midostaurin und seinen Metaboliten CGP52421 und CGP62221
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 7
Bei Probanden mit Child Pugh A und Child Pugh B (und passenden gesunden Probanden) wird die Eliminationshalbwertszeit an Tag 7 gemessen. Bei Probanden mit Child Pugh C (und gesunden Probanden) wird die Eliminationshalbwertszeit an Tag 1 gemessen.
Tag 1 und Tag 7
Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) für Midostaurin und seine Metaboliten CGP52421 und CGP62221
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 7
Bei Probanden mit Child Pugh A und Child Pugh B (und passenden gesunden Probanden) wird tmax an Tag 1 und Tag 7 gemessen. Bei Probanden mit Child Pugh C (und gesunden Probanden) wird tmax an Tag 1 gemessen.
Tag 1 und Tag 7
Fläche unter den Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven (AUCs) für Midostaurin und seine Metaboliten CGP52421 und CGP62221
Zeitfenster: Tag 1 und Tag 7
Bei Probanden mit Child Pugh A und Child Pugh B (und passenden gesunden Probanden) wird die AUC an Tag 1 und Tag 7 gemessen. Bei Probanden mit Child Pugh C (und gesunden Probanden) wird die AUC an Tag 1 gemessen.
Tag 1 und Tag 7

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

7. März 2011

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

13. April 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

9. Mai 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Juli 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. September 2011

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

7. September 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

12. Mai 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Mai 2021

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CPKC412A2116
  • 2010-020694-16 (EUDRACT_NUMBER)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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