PK og sikkerhet for midostaurin hos personer med nedsatt leverfunksjon og personer med normal leverfunksjon
8. mai 2021 oppdatert av: Novartis Pharmaceuticals
En åpen, parallell gruppe, fase I-studie for å vurdere farmakokinetikken og sikkerheten til midostaurin hos personer med nedsatt leverfunksjon og personer med normal leverfunksjon.
Hensikten med denne internasjonale studien var å vurdere effekten av varierende grader av nedsatt leverfunksjon sammenlignet med en normal leverfunksjon (Child-Pugh-klassifisering) på farmakokinetikken og sikkerheten til midostaurin.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Midostaurin ble utviklet for behandling av pasienter med hematologiske og ikke-hematologiske maligniteter. Sykdomskomplikasjoner og ulike samtidige medisiner gjorde det imidlertid vanskelig å utføre en studie med nedsatt leverfunksjon i den målrettede pasientpopulasjonen.
Metabolisme og eliminering av midostaurin skjer hovedsakelig i leveren. Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan ha en høyere risiko for å få redusert eliminasjon eller metabolisme av midostaurin som kan føre til økt systemisk eksponering eller toksisitet, og derfor er det viktig å forstå virkningen av nedsatt leverfunksjon på midostaurin PK.
Kumulative sikkerhetsdata fra over 900 forsøkspersoner eksponert for midostaurin viste at stoffet ble godt tolerert hos pasienter og hos friske forsøkspersoner, og det var derfor hensiktsmessig og forsvarlig å studere midostaurin hos personer med varierende grader av nedsatt leverfunksjon.
På grunn av vanskelighetene med å registrere personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon, ble det utført en interimsanalyse når alle pasienter med lett og moderat nedsatt leverfunksjon, og de respektive kontrollpersonene, hadde fullført studien, for å få foreløpige resultater om farmakokinetikken og sikkerheten til midostaurin hos pasienter med lett og moderat nedsatt leverfunksjon. Protokollen ble endret i april 2018 for å gjøre inklusjons-/eksklusjonskriteriene mer passende ved registrering av gruppen med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Den endelige studieanalysen ble utført når alle personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og de samsvarende kontrollene, hadde fullført studien.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
43
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Bruxelles, Belgia, 1200
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Sofia, Bulgaria, 1618
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Forente stater, 78215
- American Research Corporation Inc
-
-
-
-
LTU
-
Kaunas, LTU, Litauen, LT 50161
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Napoca
-
Cluj, Napoca, Romania, 400006
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 14050
- Novartis Investigative Site
-
Frankfurt, Tyskland, 60590
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 70 år (VOKSEN, OLDER_ADULT)
Tar imot friske frivillige
Ja
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Viktige inkluderingskriterier:
- Voksne mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18-70 år
- Negativ serum beta-hCG graviditetstest for alle kvinner før behandlingsstart
- Normale vitale tegn, kroppsvekt, BMI og laboratorietestresultater
- Villig til å overholde kostholds-, væske- og livsstilsrestriksjoner
- Kunne kommunisere godt med etterforskeren og oppfylle kravene til studien.
Ytterligere inklusjonskriterier for personer med nedsatt leverfunksjon
- Fysiske tegn forenlig med nedsatt leverfunksjon
- CPC-score samsvarer med graden av nedsatt leverfunksjon
- Serumkreatinin <=2xULN
- ANC >1000 celler/mm3, hemaglobin >9g/dL, antall blodplater > 50 000/mm3 (kun gruppe 2-3)
Nøkkelekskluderingskriterier:
- Betydelig nevrologisk eller psykiatrisk lidelse som kan kompromittere deltakelse i studien.
- Anamnese med: anfall som krever antikonvulsiv terapi; ustabil KOLS; GI eller rektal blødning 3 uker før studiestart; Hjerteinfarkt innen 12 måneder; ustabil eller dårlig kontrollert angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom; klinisk signifikant urinobstruksjon eller problemer med å tømme; klinisk signifikante EKG-avvik eller langt QT-intervallsyndrom; bukspyttkjertelskade eller pankreatitt
- Samtidige alvorlige/ukontrollerte medisinske tilstander
- Betydelig sykdom innen 2 uker før dosering eller sykehusinnleggelse innen 4 uker før dosering
- Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan påvirke absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler
- Klinisk signifikante EKG-avvik ved screening
- Kotininnivåer høyere enn 500 ng/ml (gruppe 1-3) eller røykere som ikke er villige til å begrense tobakks- eller nikotinprodukter tilsvarende 10 sigaretter per dag (gruppe 4 og 5) i 1 uke før dosering og gjennom sykehusinnleggelse
- Inntak av alkohol innen 3 dager (gruppe 1-3) eller innen 2 dager (gruppe 4 og 5) før dosering eller under studien.
- Administrering av CYP3A4/5 eller P-gp induserende eller hemmende legemidler innen 14 dager før dosering eller under studien
- Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar midostaurin og i minst 3 måneder etter siste eksponering for stoffet.
- Bruk av reseptbelagte legemidler innen 2 uker eller reseptfrie legemidler innen 72 timer før dosering
- Forbruk av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, start frukt/juice innen 72 timer før dosering
Ytterligere eksklusjonskriterier for friske kontroller
- Klinisk bevis på leversykdom eller leverskade
- Positivt HBsAg- eller Hep C-testresultat
Ytterligere eksklusjonskriterier for personer med nedsatt leverfunksjon
- Symptomer eller historie med >=G3 hepatisk encefalopati; kirurgisk portosystemisk shunt
- PTT >2,5xULN; INR >3; Total bilirubin >6mg/dL
- Bevis på progressiv leversykdom innen 4 uker før studiestart
- Klinisk bevis på alvorlig >=G3 ascites (gruppe 2 og 3)
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BASIC_SCIENCE
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Normal leverfunksjon - gruppe 1
Matchet kontroll for gruppe 2 og 3 - friske frivillige matchet med hensyn til alder, kroppsvekt, BMI og kjønn til forsøkspersoner i mild og moderat leverfunksjonsgrupper.
Pasienter vil bli behandlet med midostaurin 50 mg b.i.d fra dag 1-6 og 50 mg o.d på dag 7.
|
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 08.00 og 10.00), og om kvelden (etter 12 timers pause) fra dag 1 til dag 6.
På dag 7 vil midostaurin kun bli administrert om morgenen (mellom kl. 8-10).
Andre navn:
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 8-10) kun på dag 1.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Lett nedsatt leverfunksjon - gruppe 2
Personer med lett nedsatt leverfunksjon - Child Pugh A klassifiseringsskåre 5-6.
Pasienter vil bli behandlet med midostaurin 50 mg b.i.d fra dag 1-6 og 50 mg o.d på dag 7.
|
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 08.00 og 10.00), og om kvelden (etter 12 timers pause) fra dag 1 til dag 6.
På dag 7 vil midostaurin kun bli administrert om morgenen (mellom kl. 8-10).
Andre navn:
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 8-10) kun på dag 1.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Moderat nedsatt leverfunksjon - gruppe 3
Forsøkspersoner med moderat leverfunksjon - Child Pugh B-klassifisering skårer 7-9.
Pasienter vil bli behandlet med midostaurin 50 mg b.i.d fra dag 1-6 og 50 mg o.d på dag 7.
|
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 08.00 og 10.00), og om kvelden (etter 12 timers pause) fra dag 1 til dag 6.
På dag 7 vil midostaurin kun bli administrert om morgenen (mellom kl. 8-10).
Andre navn:
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 8-10) kun på dag 1.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Alvorlig nedsatt leverfunksjon - gruppe 4
Personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon - Child Pugh C-klassifiseringsscore 10-15.
Pasienter vil bli behandlet med en enkeltdose midostaurin på 50 mg på dag 1.
|
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 08.00 og 10.00), og om kvelden (etter 12 timers pause) fra dag 1 til dag 6.
På dag 7 vil midostaurin kun bli administrert om morgenen (mellom kl. 8-10).
Andre navn:
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 8-10) kun på dag 1.
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Normal leverfunksjon - gruppe 5
Matchet kontroll for gruppe 4 - friske frivillige matchet med hensyn til alder, kroppsvekt, BMI og kjønn til personer i alvorlig leverfunksjonsgruppe.
Pasienter vil bli behandlet med en enkeltdose midostaurin på 50 mg på dag 1.
|
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 08.00 og 10.00), og om kvelden (etter 12 timers pause) fra dag 1 til dag 6.
På dag 7 vil midostaurin kun bli administrert om morgenen (mellom kl. 8-10).
Andre navn:
Midostaurin 25 mg myke gelatinkapsler (2 kapsler).
Midostaurin-kapslene vil bli administrert oralt med 240 ml ikke-kullsyreholdig vann om morgenen (mellom kl. 8-10) kun på dag 1.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Toppplasmakonsentrasjoner (Cmax) for midostaurin og dets metabolitter, CGP52421 og CGP62221
Tidsramme: på forskjellige tidspunkter fra dag 1 til dag 7
|
Hos forsøkspersoner med Child Pugh A, Child Pugh B (og matchende friske frivillige) vil Cmax bli målt på dag 1 og dag 7. Hos forsøkspersoner med Child Pugh C (og matchende friske frivillige) vil Cmax bli målt på dag 1
|
på forskjellige tidspunkter fra dag 1 til dag 7
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av behandlingsfremvoksende bivirkninger (AE)
Tidsramme: I løpet av studien og inntil 28 dagers oppfølgingsperiode
|
Sikkerhet og toleranse for midostaurin målt ved antall behandlingsoppståtte bivirkninger hos personer med nedsatt leverfunksjon (og matchende friske frivillige)
|
I løpet av studien og inntil 28 dagers oppfølgingsperiode
|
|
CYP3A4-induksjon av midostaurin i populasjonen med nedsatt leverfunksjon
Tidsramme: På forskjellige tidspunkter fra dag 3 til dag 11
|
CYP3A4-induksjon vil bli målt ved å vurdere endogene biomarkører (6beta-hydroksykortisol til kortisol-forhold) som gjelder for gjentatte doser Child Pugh A og Child Pugh B-personer og matchende friske frivillige)
|
På forskjellige tidspunkter fra dag 3 til dag 11
|
|
Proteinbinding (fri fraksjon) av midostaurin og dets metabolitter
Tidsramme: Dag 1 og dag 7
|
Fri fraksjon av midostaurin og dets metabolitter, CGP62221 og CGP52421, vil bli vurdert ved å måle deres ubundne konsentrasjon i plasmaprøver 3 timer etter siste dose på dag 1 (gruppe 4 og 5) og dag 7 (gruppe 1-3).
|
Dag 1 og dag 7
|
|
Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) av midostaurin
Tidsramme: Dag 1 og dag 7
|
Hos forsøkspersoner med Child Pugh A og Child Pugh B (og matchende friske frivillige), vil distribusjonsvolumet bli målt på dag 7. Hos forsøkspersoner med Child Pugh C (og friske frivillige), vil distribusjonsvolumet bli målt på dag 1.
|
Dag 1 og dag 7
|
|
Hele kroppens tilsynelatende clearance av medikament (CL/F) av midostaurin
Tidsramme: Dag 1 og dag 7
|
Hos forsøkspersoner med Child Pugh A og Child Pugh B (og matchende friske frivillige), vil total kroppsclearance bli målt på dag 7. Hos forsøkspersoner med Child Pugh C (og friske frivillige), vil total kroppsclearance bli målt på dag 1.
|
Dag 1 og dag 7
|
|
Eliminasjonshalveringstid (t½) av midostaurin og dets metabolitter, CGP52421 og CGP62221
Tidsramme: Dag 1 og dag 7
|
Hos forsøkspersoner med Child Pugh A og Child Pugh B (og matchende friske frivillige), vil eliminasjonshalveringstid bli målt på dag 7. Hos forsøkspersoner med Child Pugh C (og friske frivillige) vil eliminasjonshalveringstid bli målt på dag 1.
|
Dag 1 og dag 7
|
|
Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) for midostaurin og dets metabolitter, CGP52421 og CGP62221
Tidsramme: Dag 1 og dag 7
|
Hos forsøkspersoner med Child Pugh A og Child Pugh B (og matchende friske frivillige) vil tmax bli målt på dag 1 og dag 7. Hos forsøkspersoner med Child Pugh C (og friske frivillige) vil tmax bli målt på dag 1.
|
Dag 1 og dag 7
|
|
Areal under kurvene for plasmakonsentrasjon versus tid (AUC) for midostaurin og dets metabolitter, CGP52421 og CGP62221
Tidsramme: Dag 1 og dag 7
|
Hos forsøkspersoner med Child Pugh A og Child Pugh B (og matchende friske frivillige), vil AUC bli målt på dag 1 og dag 7. Hos forsøkspersoner med Child Pugh C (og friske frivillige) vil AUC måles på dag 1.
|
Dag 1 og dag 7
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
7. mars 2011
Primær fullføring (FAKTISKE)
13. april 2020
Studiet fullført (FAKTISKE)
9. mai 2020
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
12. juli 2011
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
6. september 2011
Først lagt ut (ANSLAG)
7. september 2011
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
12. mai 2021
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
8. mai 2021
Sist bekreftet
1. mai 2021
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- CPKC412A2116
- 2010-020694-16 (EUDRACT_NUMBER)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
NEI
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .