Farmacocinética y seguridad de la midostaurina en sujetos con función hepática alterada y sujetos con función hepática normal
8 de mayo de 2021 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals
Un estudio de fase I, de grupo paralelo y abierto para evaluar la farmacocinética y la seguridad de la midostaurina en sujetos con función hepática alterada y sujetos con función hepática normal.
El propósito de este estudio internacional fue evaluar el efecto de diversos grados de deterioro de la función hepática en comparación con una función hepática normal (clasificación de Child-Pugh) sobre la farmacocinética y la seguridad de la midostaurina.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La midostaurina fue desarrollada para el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas hematológicas y no hematológicas. Sin embargo, las complicaciones de la enfermedad y varios medicamentos concomitantes dificultaron la realización de un estudio de insuficiencia hepática en la población de pacientes objetivo.
El metabolismo y la eliminación de la midostaurina se produce predominantemente en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden tener un mayor riesgo de tener una eliminación o metabolismo reducidos de midostaurina, lo que puede conducir a una mayor exposición sistémica o toxicidad, por lo que es importante comprender el impacto de una función hepática alterada en la farmacocinética de midostaurina.
Los datos de seguridad acumulados de más de 900 sujetos expuestos a la midostaurina mostraron que el fármaco fue bien tolerado en pacientes y en sujetos sanos, por lo que era apropiado y justificable estudiar la midostaurina en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática.
Debido a la dificultad de reclutar sujetos con insuficiencia hepática grave, se realizó un análisis intermedio cuando todos los sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada y los sujetos de control respectivos habían completado el ensayo, para obtener resultados intermedios sobre la PK y la seguridad de la midostaurina. en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. El protocolo se modificó en abril de 2018 para que los criterios de inclusión/exclusión se adaptaran mejor a la inscripción del grupo con insuficiencia hepática grave. El análisis final del estudio se realizó cuando todos los sujetos con insuficiencia hepática grave y los controles correspondientes habían completado el estudio.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
43
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 14050
- Novartis Investigative Site
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Frankfurt, Alemania, 60590
- Novartis Investigative Site
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Sofia, Bulgaria, 1618
- Novartis Investigative Site
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Bruxelles, Bélgica, 1200
- Novartis Investigative Site
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Texas
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78215
- American Research Corporation Inc
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LTU
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Kaunas, LTU, Lituania, LT 50161
- Novartis Investigative Site
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Napoca
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Cluj, Napoca, Rumania, 400006
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 70 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)
Acepta Voluntarios Saludables
Sí
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- Sujetos adultos masculinos o femeninos de 18 a 70 años
- Prueba de embarazo beta-hCG sérica negativa para todas las mujeres antes de comenzar el tratamiento
- Signos vitales, peso corporal, IMC y resultados de pruebas de laboratorio normales
- Dispuesto a cumplir con las restricciones dietéticas, de líquidos y de estilo de vida.
- Capaz de comunicarse bien con el investigador y cumplir con los requisitos del estudio.
Criterios de inclusión adicionales para sujetos con insuficiencia hepática
- Signos físicos compatibles con insuficiencia hepática
- Puntaje de CPC consistente con el grado de insuficiencia hepática
- Creatinina sérica <=2xULN
- RAN > 1000 células/mm3, hemoglobina > 9 g/dL, recuento de plaquetas > 50 000/mm3 (solo grupo 2-3)
Criterios clave de exclusión:
- Trastorno neurológico o psiquiátrico significativo que pueda comprometer la participación en el estudio.
- Antecedentes de: convulsiones que requieren tratamiento anticonvulsivo; EPOC inestable; Sangrado GI o rectal 3 semanas antes del inicio del estudio; Infarto de miocardio dentro de los 12 meses; angina inestable o mal controlada u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa; obstrucción urinaria clínicamente significativa o dificultad para vaciar; anormalidades de ECG clínicamente significativas o síndrome de intervalo QT largo; lesión pancreática o pancreatitis
- Condiciones médicas severas / no controladas concurrentes
- Enfermedad significativa dentro de las 2 semanas previas a la dosificación u hospitalización dentro de las 4 semanas previas a la dosificación
- Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda afectar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
- Alteraciones del ECG clínicamente significativas en la selección
- Niveles de cotinina superiores a 500 ng/mL (grupo 1-3) o fumadores que no desean limitar el tabaco o los productos de nicotina equivalentes a 10 cigarrillos por día (grupo 4 y 5) durante 1 semana antes de la dosificación y durante la hospitalización
- Consumo de alcohol en los 3 días (grupos 1-3) o en los 2 días (grupos 4 y 5) antes de la dosificación o durante el estudio.
- Administración de fármacos inductores o inhibidores de CYP3A4/5 o P-gp en los 14 días anteriores a la dosificación o durante el estudio
- Hombres sexualmente activos a menos que usen condones durante las relaciones sexuales mientras toman midostaurina y durante al menos 3 meses después de la última exposición a la droga.
- Uso de cualquier medicamento recetado dentro de las 2 semanas o medicamentos de venta libre dentro de las 72 horas anteriores a la dosificación
- Consumo de toronja, jugo de toronja, naranjas de Sevilla, inicio de fruta/jugo dentro de las 72 horas previas a la dosificación
Criterios de exclusión adicionales para controles sanos
- Evidencia clínica de enfermedad hepática o lesión hepática.
- Resultado positivo de la prueba de HBsAg o Hep C
Criterios de exclusión adicionales para sujetos con insuficiencia hepática
- Síntomas o antecedentes de encefalopatía hepática >=G3; derivación portosistémica quirúrgica
- PTT >2,5xULN; INR >3; Bilirrubina total >6mg/dL
- Evidencia de enfermedad hepática progresiva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio
- Evidencia clínica de ascitis severa >=G3 (grupos 2 y 3)
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Función hepática normal - grupo 1
Control emparejado para el grupo 2 y 3: voluntarios sanos emparejados con respecto a la edad, el peso corporal, el IMC y el sexo con sujetos en grupos de función hepática leve y moderada.
Los sujetos serán tratados con midostaurina 50 mg dos veces al día desde los días 1 a 6 y 50 mg una vez al día el día 7.
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Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) y por la noche (después de un descanso de 12 horas) del día 1 al día 6.
El día 7, la midostaurina se administrará solo por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.).
Otros nombres:
Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) el día 1 únicamente.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Insuficiencia hepática leve - grupo 2
Sujetos con deterioro leve de la función hepática: puntaje de clasificación Child Pugh A 5-6.
Los sujetos serán tratados con midostaurina 50 mg dos veces al día desde los días 1 a 6 y 50 mg una vez al día el día 7.
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Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) y por la noche (después de un descanso de 12 horas) del día 1 al día 6.
El día 7, la midostaurina se administrará solo por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.).
Otros nombres:
Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) el día 1 únicamente.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Insuficiencia hepática moderada - grupo 3
Sujetos con función hepática moderada - puntuación de clasificación Child Pugh B 7-9.
Los sujetos serán tratados con midostaurina 50 mg dos veces al día desde los días 1 a 6 y 50 mg una vez al día el día 7.
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Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) y por la noche (después de un descanso de 12 horas) del día 1 al día 6.
El día 7, la midostaurina se administrará solo por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.).
Otros nombres:
Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) el día 1 únicamente.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Insuficiencia hepática grave - grupo 4
Sujetos con insuficiencia hepática grave: puntuación de clasificación Child Pugh C de 10 a 15.
Los sujetos serán tratados con una dosis única de midostaurina de 50 mg el día 1.
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Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) y por la noche (después de un descanso de 12 horas) del día 1 al día 6.
El día 7, la midostaurina se administrará solo por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.).
Otros nombres:
Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) el día 1 únicamente.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Función hepática normal - grupo 5
Control emparejado para el grupo 4: voluntarios sanos emparejados con respecto a la edad, el peso corporal, el IMC y el sexo con los sujetos del grupo con función hepática grave.
Los sujetos serán tratados con una dosis única de midostaurina de 50 mg el día 1.
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Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) y por la noche (después de un descanso de 12 horas) del día 1 al día 6.
El día 7, la midostaurina se administrará solo por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.).
Otros nombres:
Midostaurina 25 mg cápsulas de gelatina blanda (2 cápsulas).
Las cápsulas de midostaurina se administrarán por vía oral con 240 ml de agua sin gas por la mañana (entre las 8 y las 10 a. m.) el día 1 únicamente.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de midostaurina y sus metabolitos, CGP52421 y CGP62221
Periodo de tiempo: en diferentes puntos de tiempo desde el día 1 hasta el día 7
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En sujetos con Child Pugh A, Child Pugh B (y voluntarios sanos coincidentes), la Cmax se medirá el día 1 y el día 7. En sujetos con Child Pugh C (y voluntarios sanos coincidentes), la Cmax se medirá el día 1
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en diferentes puntos de tiempo desde el día 1 hasta el día 7
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (EA)
Periodo de tiempo: Durante el estudio y hasta los 28 días de seguimiento
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Seguridad y tolerabilidad de la midostaurina medida por el número de eventos adversos emergentes del tratamiento en sujetos con insuficiencia hepática (y voluntarios sanos correspondientes)
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Durante el estudio y hasta los 28 días de seguimiento
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Inducción de CYP3A4 por midostaurina en la población con insuficiencia hepática
Periodo de tiempo: En diferentes puntos de tiempo desde el día 3 hasta el día 11
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La inducción de CYP3A4 se medirá mediante la evaluación de biomarcadores endógenos (proporción de 6beta-hidroxicortisol a cortisol) aplicable a sujetos con dosis múltiples de Child Pugh A y Child Pugh B y voluntarios sanos correspondientes)
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En diferentes puntos de tiempo desde el día 3 hasta el día 11
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Unión a proteínas (fracción libre) de midostaurina y sus metabolitos
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 7
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La fracción libre de midostaurina y sus metabolitos, CGP62221 y CGP52421, se evaluarán midiendo su concentración libre en muestras de plasma 3 horas después de la última dosis el día 1 (grupos 4 y 5) y el día 7 (grupos 1-3).
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Día 1 y Día 7
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Volumen aparente de distribución (Vz/F) de midostaurina
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 7
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En sujetos con Child Pugh A y Child Pugh B (y voluntarios sanos coincidentes), el volumen de distribución se medirá el día 7. En sujetos con Child Pugh C (y voluntarios sanos), el volumen de distribución se medirá el día 1.
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Día 1 y Día 7
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Depuración aparente corporal total del fármaco (CL/F) de midostaurina
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 7
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En sujetos con Child Pugh A y Child Pugh B (y voluntarios sanos coincidentes), el aclaramiento corporal total se medirá el día 7. En sujetos con Child Pugh C (y voluntarios sanos), el aclaramiento corporal total se medirá el día 1.
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Día 1 y Día 7
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Vida media de eliminación (t½) de midostaurina y sus metabolitos, CGP52421 y CGP62221
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 7
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En sujetos con Child Pugh A y Child Pugh B (y voluntarios sanos coincidentes), la vida media de eliminación se medirá el día 7. En sujetos con Child Pugh C (y voluntarios sanos), la vida media de eliminación se medirá el día 1.
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Día 1 y Día 7
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Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax) de midostaurina y sus metabolitos, CGP52421 y CGP62221
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 7
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En sujetos con Child Pugh A y Child Pugh B (y voluntarios sanos coincidentes), tmax se medirá en el Día 1 y en el Día 7. En sujetos con Child Pugh C (y voluntarios sanos), tmax se medirá en el Día 1.
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Día 1 y Día 7
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Área bajo las curvas de concentración plasmática versus tiempo (AUC) para midostaurina y sus metabolitos, CGP52421 y CGP62221
Periodo de tiempo: Día 1 y Día 7
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En sujetos con Child Pugh A y Child Pugh B (y voluntarios sanos coincidentes), el AUC se medirá el día 1 y el día 7. En sujetos con Child Pugh C (y voluntarios sanos), el AUC se medirá el día 1.
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Día 1 y Día 7
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
7 de marzo de 2011
Finalización primaria (ACTUAL)
13 de abril de 2020
Finalización del estudio (ACTUAL)
9 de mayo de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
12 de julio de 2011
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
6 de septiembre de 2011
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
7 de septiembre de 2011
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
12 de mayo de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
8 de mayo de 2021
Última verificación
1 de mayo de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CPKC412A2116
- 2010-020694-16 (EUDRACT_NUMBER)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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