PK et sécurité de la midostaurine chez les sujets présentant une fonction hépatique altérée et les sujets présentant une fonction hépatique normale
8 mai 2021 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals
Une étude ouverte de phase I en groupes parallèles pour évaluer la pharmacocinétique et l'innocuité de la midostaurine chez des sujets présentant une fonction hépatique altérée et des sujets présentant une fonction hépatique normale.
Le but de cette étude internationale était d'évaluer l'effet de divers degrés d'altération de la fonction hépatique par rapport à une fonction hépatique normale (classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique et l'innocuité de la midostaurine.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La midostaurine a été développée pour le traitement des patients atteints de malignités hématologiques et non hématologiques. Cependant, les complications de la maladie et diverses co-médications ont rendu difficile la réalisation d'une étude sur l'insuffisance hépatique dans la population de patients ciblée.
Le métabolisme et l'élimination de la midostaurine se produisent principalement dans le foie. Les patients dont la fonction hépatique est altérée peuvent avoir un risque plus élevé d'avoir une élimination ou un métabolisme réduit de la midostaurine, ce qui peut entraîner une exposition systémique ou une toxicité accrue. Il est donc important de comprendre l'impact d'une fonction hépatique altérée sur la PK de la midostaurine.
Les données de sécurité cumulées de plus de 900 sujets exposés à la midostaurine ont montré que le médicament était bien toléré chez les patients et chez les sujets sains, il était donc approprié et justifiable d'étudier la midostaurine chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance hépatique.
En raison de la difficulté à recruter des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, une analyse intermédiaire a été réalisée lorsque tous les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, et les sujets témoins respectifs, avaient terminé l'essai, afin d'obtenir des résultats intermédiaires sur la pharmacocinétique et la sécurité de la midostaurine. chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Le protocole a été modifié en avril 2018 pour rendre les critères d'inclusion/exclusion plus adaptés à l'inscription du groupe d'insuffisance hépatique sévère. L'analyse finale de l'étude a été réalisée lorsque tous les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère et les témoins correspondants avaient terminé l'étude.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
43
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 14050
- Novartis Investigative Site
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Frankfurt, Allemagne, 60590
- Novartis Investigative Site
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Bruxelles, Belgique, 1200
- Novartis Investigative Site
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Sofia, Bulgarie, 1618
- Novartis Investigative Site
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LTU
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Kaunas, LTU, Lituanie, LT 50161
- Novartis Investigative Site
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Napoca
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Cluj, Napoca, Roumanie, 400006
- Novartis Investigative Site
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Texas
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San Antonio, Texas, États-Unis, 78215
- American Research Corporation Inc
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 70 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Oui
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critères d'inclusion clés :
- Sujets adultes masculins ou féminins âgés de 18 à 70 ans
- Test de grossesse bêta-hCG sérique négatif pour toutes les femmes avant le début du traitement
- Signes vitaux, poids corporel, IMC et résultats de tests de laboratoire normaux
- Disposé à se conformer aux restrictions alimentaires, liquidiennes et de style de vie
- Capable de bien communiquer avec l'enquêteur et de se conformer aux exigences de l'étude.
Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets insuffisants hépatiques
- Signes physiques compatibles avec une insuffisance hépatique
- Score CPC compatible avec le degré d'insuffisance hépatique
- Créatinine sérique <=2xULN
- ANC > 1 000 cellules/mm3, hémaglobine > 9 g/dL, numération plaquettaire > 50 000/mm3 (groupe 2-3 uniquement)
Critères d'exclusion clés :
- Trouble neurologique ou psychiatrique important pouvant compromettre la participation à l'étude.
- Antécédents de : convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant ; BPCO instable ; saignement gastro-intestinal ou rectal 3 semaines avant le début de l'étude ; Infarctus du myocarde dans les 12 mois ; angor instable ou mal contrôlé ou autre maladie cardiaque cliniquement significative ; obstruction urinaire cliniquement significative ou difficulté à uriner ; anomalies de l'ECG cliniquement significatives ou syndrome de l'intervalle QT long ; lésion pancréatique ou pancréatite
- Conditions médicales graves / non contrôlées concomitantes
- Maladie grave dans les 2 semaines précédant l'administration ou hospitalisation dans les 4 semaines précédant l'administration
- Toute condition chirurgicale ou médicale qui peut affecter de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments
- Anomalies ECG cliniquement significatives lors du dépistage
- Niveaux de cotinine supérieurs à 500 ng/mL (groupes 1 à 3) ou fumeurs ne souhaitant pas limiter les produits du tabac ou de la nicotine équivalents à 10 cigarettes par jour (groupes 4 et 5) pendant 1 semaine avant l'administration et tout au long de l'hospitalisation
- Consommation d'alcool dans les 3 jours (groupes 1-3) ou dans les 2 jours (groupes 4 et 5) avant l'administration ou pendant l'étude.
- Administration de médicaments induisant ou inhibant le CYP3A4/5 ou la P-gp dans les 14 jours précédant l'administration ou pendant l'étude
- Hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant de la midostaurine et pendant au moins 3 mois après la dernière exposition au médicament.
- Utilisation de tout médicament sur ordonnance dans les 2 semaines ou de médicaments en vente libre dans les 72 heures précédant l'administration
- Consommation de pamplemousse, jus de pamplemousse, oranges de Séville, commencer les fruits/jus dans les 72 heures précédant l'administration
Critères d'exclusion supplémentaires pour les témoins sains
- Preuve clinique d'une maladie du foie ou d'une lésion hépatique
- Résultat positif du test HBsAg ou Hep C
Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets insuffisants hépatiques
- Symptômes ou antécédents d'encéphalopathie hépatique >=G3 ; shunt portosystémique chirurgical
- PTT > 2,5 x LSN ; RNI > 3 ; Bilirubine totale > 6mg/dL
- Preuve d'une maladie hépatique progressive dans les 4 semaines précédant le début de l'étude
- Preuve clinique d'ascite sévère >=G3 (groupes 2 et 3)
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: SCIENCE BASIQUE
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Fonction hépatique normale - groupe 1
Contrôle apparié pour les groupes 2 et 3 - volontaires sains appariés en ce qui concerne l'âge, le poids corporel, l'IMC et le sexe aux sujets des groupes de fonction hépatique légère et modérée.
Les sujets seront traités avec de la midostaurine 50 mg b.i.d des jours 1 à 6 et 50 mg o.d le jour 7.
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Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8h et 10h) et le soir (après une pause de 12 heures) du jour 1 au jour 6.
Le jour 7, la midostaurine sera administrée le matin uniquement (entre 8h et 10h).
Autres noms:
Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8 h et 10 h) le jour 1 uniquement.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Insuffisance hépatique légère - groupe 2
Sujets présentant une insuffisance hépatique légère - score de classification Child Pugh A 5-6.
Les sujets seront traités avec de la midostaurine 50 mg b.i.d des jours 1 à 6 et 50 mg o.d le jour 7.
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Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8h et 10h) et le soir (après une pause de 12 heures) du jour 1 au jour 6.
Le jour 7, la midostaurine sera administrée le matin uniquement (entre 8h et 10h).
Autres noms:
Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8 h et 10 h) le jour 1 uniquement.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Insuffisance hépatique modérée - groupe 3
Sujets ayant une fonction hépatique modérée - score de classification Child Pugh B 7-9.
Les sujets seront traités avec de la midostaurine 50 mg b.i.d des jours 1 à 6 et 50 mg o.d le jour 7.
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Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8h et 10h) et le soir (après une pause de 12 heures) du jour 1 au jour 6.
Le jour 7, la midostaurine sera administrée le matin uniquement (entre 8h et 10h).
Autres noms:
Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8 h et 10 h) le jour 1 uniquement.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Insuffisance hépatique sévère - groupe 4
Sujets présentant une insuffisance hépatique sévère - score de classification Child Pugh C 10-15.
Les sujets seront traités avec une dose unique de midostaurine de 50 mg le jour 1.
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Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8h et 10h) et le soir (après une pause de 12 heures) du jour 1 au jour 6.
Le jour 7, la midostaurine sera administrée le matin uniquement (entre 8h et 10h).
Autres noms:
Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8 h et 10 h) le jour 1 uniquement.
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Fonction hépatique normale - groupe 5
Contrôle apparié pour le groupe 4 - volontaires sains appariés en ce qui concerne l'âge, le poids corporel, l'IMC et le sexe aux sujets du groupe de fonction hépatique sévère.
Les sujets seront traités avec une dose unique de midostaurine de 50 mg le jour 1.
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Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8h et 10h) et le soir (après une pause de 12 heures) du jour 1 au jour 6.
Le jour 7, la midostaurine sera administrée le matin uniquement (entre 8h et 10h).
Autres noms:
Midostaurine 25 mg capsules de gélatine molle (2 capsules).
Les gélules de midostaurine seront administrées par voie orale avec 240 ml d'eau non gazeuse le matin (entre 8 h et 10 h) le jour 1 uniquement.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentrations plasmatiques maximales (Cmax) pour la midostaurine et ses métabolites, CGP52421 et CGP62221
Délai: à différents moments du jour 1 au jour 7
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Chez les sujets avec Child Pugh A, Child Pugh B (et volontaires sains correspondants), la Cmax sera mesurée au jour 1 et au jour 7. Chez les sujets avec Child Pugh C (et les volontaires sains correspondants), la Cmax sera mesurée au jour 1
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à différents moments du jour 1 au jour 7
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables (EI) liés au traitement
Délai: Pendant l'étude et jusqu'à la période de suivi de 28 jours
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L'innocuité et la tolérabilité de la midostaurine mesurées par le nombre d'événements indésirables liés au traitement chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique (et les volontaires sains correspondants)
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Pendant l'étude et jusqu'à la période de suivi de 28 jours
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Induction du CYP3A4 par la midostaurine dans la population atteinte d'insuffisance hépatique
Délai: À différents moments du jour 3 au jour 11
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L'induction du CYP3A4 sera mesurée en évaluant les biomarqueurs endogènes (rapport 6bêta-hydroxycortisol sur cortisol) applicables aux sujets Child Pugh A et Child Pugh B à doses multiples et aux volontaires sains correspondants)
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À différents moments du jour 3 au jour 11
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Liaison aux protéines (fraction libre) de la midostaurine et de ses métabolites
Délai: Jour 1 et Jour 7
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La fraction libre de midostaurine et ses métabolites, CGP62221 et CGP52421, seront évalués en mesurant leur concentration non liée dans des échantillons de plasma 3 heures après la dernière dose le jour 1 (groupes 4 et 5) et le jour 7 (groupes 1-3).
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Jour 1 et Jour 7
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Volume de distribution apparent (Vz/F) de la midostaurine
Délai: Jour 1 et Jour 7
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Chez les sujets avec Child Pugh A et Child Pugh B (et volontaires sains correspondants), le volume de distribution sera mesuré au jour 7. Chez les sujets avec Child Pugh C (et volontaires sains), le volume de distribution sera mesuré au jour 1.
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Jour 1 et Jour 7
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Clairance apparente corporelle totale du médicament (CL/F) de la midostaurine
Délai: Jour 1 et Jour 7
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Chez les sujets avec Child Pugh A et Child Pugh B (et volontaires sains correspondants), la clairance corporelle totale sera mesurée au jour 7. Chez les sujets avec Child Pugh C (et volontaires sains), la clairance corporelle totale sera mesurée au jour 1.
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Jour 1 et Jour 7
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Demi-vie d'élimination (t½) de la midostaurine et de ses métabolites, CGP52421 et CGP62221
Délai: Jour 1 et Jour 7
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Chez les sujets avec Child Pugh A et Child Pugh B (et les volontaires sains correspondants), la demi-vie d'élimination sera mesurée au jour 7. Chez les sujets avec Child Pugh C (et les volontaires sains), la demi-vie d'élimination sera mesurée au jour 1.
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Jour 1 et Jour 7
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Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (tmax) pour la midostaurine et ses métabolites, CGP52421 et CGP62221
Délai: Jour 1 et Jour 7
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Chez les sujets avec Child Pugh A et Child Pugh B (et volontaires sains correspondants), le tmax sera mesuré au jour 1 et au jour 7. Chez les sujets avec Child Pugh C (et les volontaires sains), le tmax sera mesuré au jour 1.
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Jour 1 et Jour 7
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Aire sous les courbes de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) pour la midostaurine et ses métabolites, CGP52421 et CGP62221
Délai: Jour 1 et Jour 7
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Chez les sujets avec Child Pugh A et Child Pugh B (et volontaires sains correspondants), l'AUC sera mesurée au jour 1 et au jour 7. Chez les sujets avec Child Pugh C (et les volontaires sains), l'AUC sera mesurée au jour 1.
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Jour 1 et Jour 7
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
7 mars 2011
Achèvement primaire (RÉEL)
13 avril 2020
Achèvement de l'étude (RÉEL)
9 mai 2020
Dates d'inscription aux études
Première soumission
12 juillet 2011
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
6 septembre 2011
Première publication (ESTIMATION)
7 septembre 2011
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
12 mai 2021
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
8 mai 2021
Dernière vérification
1 mai 2021
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CPKC412A2116
- 2010-020694-16 (EUDRACT_NUMBER)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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