肺移植後の免疫抑制のためのタクロリムスとシクロスポリンの比較 (EAILTX)
肺移植患者における閉塞性細気管支炎症候群の予防のためのミコフェノール酸モフェチルおよびコルチコステロイドと組み合わせた両腕のタクロリムスとシクロスポリンを比較する無作為化、非盲検、多施設研究
この研究の目的は、肺移植後の閉塞性細気管支炎症候群 (BOS) (慢性肺同種移植拒絶反応) を予防するための 2 つの異なる免疫抑制レジメンの有効性と安全性を比較することです: タクロリムスとシクロスポリンの両方をミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせて使用します。 この研究は、タクロリムス治療を受けた患者の BOS が 15% 減少したことを検出するために強化されました。
研究デザイン：非盲検、無作為化、比較、多施設、研究者主導
調査の概要
詳細な説明
肺移植は、末期肺疾患の選択された患者にとって実行可能な治療オプションとなり、生存期間の延長と生活の質の向上につながります。 しかし、手術技術、免疫抑制療法、および長期ケアの改善にもかかわらず、国際心肺移植学会 (ISHLT) のレジストリによって報告された生存率 (1 年で 79%、5 年で 52%) は、他の固形臓器移植について報告されたもの。 肺移植後の長期追跡調査における主要な死因は、閉塞性細気管支炎 (OB) による慢性同種移植片機能障害であり、閉塞性細気管支炎症候群 (BOS) との生理学的相関によって明らかにされます。 OB は、肺機能パラメーター、最も具体的には 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) の大幅な減少を引き起こす終末細気管支の閉塞および瘢痕化につながる慢性拒絶反応に起因すると考えられています。 交絡変数がない場合、少なくとも得られた 2 つの最良の FEV1 測定値の平均のベースラインから FEV1 が持続的 (>3 週間) ≥ 20% 低下した場合、肺移植レシピエントは BOS グレード ≥1 に苦しんでいると見なされます。 3週間離れています。
肺移植後のほとんどの免疫抑制レジメンは、カルシニューリン阻害剤に基づいています。 シクロスポリンの導入は、低用量のコルチコステロイドの使用を可能にし、優れた創傷治癒をもたらしたため、1980 年代初頭の肺移植の最初の成功の原因でした。 その主な作用機序は、インターロイキン-2 (IL 2) 合成を阻害することによる T リンパ球の活性化の遮断です。 タクロリムスは、1990 年代に導入されたマクロライド ラクトンであり、現在ではシクロスポリンの代替として広く受け入れられています。 タクロリムスとシクロスポリンの作用機序と毒性は類似しており、肺移植を含む固形臓器移植において、タクロリムスは少なくともシクロスポリンと同程度の効果があることが証明されています。 タクロリムスはシクロスポリンの約 50 倍の効力があり、再発性または難治性の急性同種移植片拒絶反応の患者に対する効果的なレスキュー エージェントであることが証明されています。 肺移植後のシクロスポリンと比較して、denovo タクロリムスの使用が BOS の発生率を低下させることができるかどうかは不明のままです。 今日まで、一次免疫抑制に対するカルシニューリン阻害剤であるシクロスポリンとタクロリムスの有効性と安全性を比較した、肺移植における適切に検出されたランダム化比較試験は発表されていません。
そのため、研究者らは無作為化、非盲検、多施設、研究者主導の試験を実施し、タクロリムスとシクロスポリンを比較しました。両方の腕にミコフェノール酸モフェチル (MMF) とプレドニゾロンを併用して、肺および心肺移植レシピエントの BOS を予防しました。
研究者は、カルシニューリン阻害剤をアザチオプリンの代わりに MMF と組み合わせることを選択しました。 MMF はミコフェノール酸 (MPA) のエステル プロドラッグであり、T リンパ球と B リンパ球の両方の増殖をブロックする de novo プリン合成の強力かつ特異的な阻害剤です。 小規模な非無作為化研究では、肺移植後のMMFが比較対象のアザチオプリンより優れている可能性が示唆されています。 しかし、腎臓および心臓移植における大規模な無作為化試験では、アザチオプリンと比較した場合、MMF の急性同種移植片拒絶反応の予防効果が高いことが実証されています。
研究プロトコルは、各地域の病院の研究倫理委員会によって承認されました。 すべての患者は書面によるインフォームド コンセントを提供し、いつでも自由に研究を中止できました。 この試験は、オーストラリア、オーストリア、ベルギー、ドイツ、スペイン、スイスの経験豊富な肺移植センターを代表する研究グループである The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx) のメンバーで構成される運営委員会によって提案および設計されました。
この研究は、ヨーロッパの 5 カ国 (オーストリア、ベルギー、ドイツ、スペイン、スイス) とオーストラリア (付録) の 14 の経験豊富な肺移植センターで行われました。 患者は、移植前に適格性についてスクリーニングされました。 移植時に、集中電話ベースのコンピュータ無作為化ツールを使用して無作為化を行った。 患者は、タクロリムス、MMF、およびコルチコステロイド、またはシクロスポリン、MMF、およびコルチコステロイドを投与されるように割り当てられ、嚢胞性線維症 (CF) があるかどうかに従って層別化されました。 グループ間でCF患者の不均衡があった場合、結果バイアスを導入した可能性があるCF患者に、慢性気道感染症、多臓器関与、およびさまざまな胃腸吸収が特定の臨床的問題を引き起こすため、層別化が行われました。
患者は 3 年間追跡された。 移植後の定期的な来院は、1 週間と 2 週間、1 ヶ月、2 ヶ月、3 ヶ月、6 ヶ月、9 ヶ月、12 ヶ月、その後は 6 ヶ月ごとに予定されていました。 データは電子症例報告フォーム (eCRF) に入力され、クエリ管理も担当する独立したモニターによって定期的に監視され、矛盾がないかチェックされました。 フォローアップ期間の完了後、独立したデータ管理専門家がセンターを訪れ、データの完全性について患者の記録をチェックして、ソースデータの検証を行いました。
この研究は 1999 年に計画および設計され、プロトコルは 2000 年に作成され、2001 年に最初の患者が無作為化されました。 報告はコンソートステートメントに従います。
2001 年 1 月から 2003 年 6 月まで、6 カ国の 14 のセンターから合計 265 人の患者が無作為化され、移植されました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Sydney、オーストラリア、NSW 2010
- St. Vincent's Hospital
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Wien、オーストリア、1090
- Allgemeines Krankenhaus Wien
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Lausanne、スイス、1011
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
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Barcelona、スペイン、08035
- Hospital Vall d'Hebron
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Cordoba、スペイン、14004
- Hospital Reina Sofia
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La Coruna、スペイン、15006
- Hospital Juan Canalejo
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Madrid、スペイン、28035
- Clínica Puerta de Hierro
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Santander、スペイン、39008
- Hospital Marqués de Valdecilla
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Essen、ドイツ、45147
- Universitätsklinikum Essen
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Hamburg、ドイツ、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Jena、ドイツ、07740
- Universitätsklinikum Jena
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Kiel、ドイツ、24105
- Universitätsklinikum Kiel
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Bruxelles、ベルギー、1070
- Hospital Erasme
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Leuven、ベルギー、3000
- Universitaire Ziekenhuizen
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 最初の人工心肺の男性または女性のレシピエント
- 標準的なガイドラインに従って、タクロリムスまたはシクロスポリン、MMF、およびコルチコステロイドによる三重免疫抑制療法を受けるのに適した両側または単一の肺同種移植片
- 年齢層 = 18 ～ 66 歳
- 研究の目的とリスクを理解できる
- -追跡期間中に効果的な避妊の実践を維持することに同意する出産年齢の女性患者
除外基準:
- -治験薬以外の免疫抑制レジメンの必要性、または追加の臓器移植を受けた
- 妊娠中の女性、授乳中の母親、または十分な避妊をしたくない女性
- ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎表面抗原またはC型肝炎ウイルス抗体の血清学的証拠
- -肺移植前の過去12か月間のバークホルデリア・セパシアまたはマイコバクテリアによる汎耐性感染症
- -腎不全の患者（クレアチニンクリアランス<40 ml /分
- 侵襲的人工呼吸器装置または体外膜酸素化を必要とする患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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ACTIVE_COMPARATOR：タクロリムス
肺移植後のデノボ免疫抑制のためのミコフェノール酸モフェチルおよびステロイドと組み合わせたタクロリムス
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タクロリムス療法は、移植直後から 0.01 ～ 0.03 の持続静注で開始されました。
mg/kg/日。
抜管後、投与方法を経口投与（b.i.d.）に切り替え、用量は 0.05 ～ 0.3 でした。
mg/kg/日。
タクロリムスの用量はトラフレベルに調整されました。
目標 C0 (トラフ) レベルは、移植後の最初の 3 か月間は 10 ～ 15 ng/ml、その後は 8 ～ 12 ng/ml で、患者の転帰に応じて用量を調整しました。
他の名前：
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ACTIVE_COMPARATOR：シクロスポリン
肺移植後のデノボ免疫抑制のためのミコフェノール酸モフェチルおよびステロイドと組み合わせたシクロプソリン
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シクロスポリン療法は、移植直後に 1 ～ 3 mg/kg/d の持続静脈内注入で開始されました。
抜管後、送達モードを経口投与 (b.i.d. または t.i.d.) に切り替え、用量は 4-18 mg/kg/d でした。
シクロスポリンの用量は、現地の慣行に従ってC0またはC2レベルに調整されました。
目標トラフレベルは、移植後の最初の 3 か月間は 200 ～ 300 ng/ml、その後は 150 ～ 200 ng/ml でした。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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閉塞性細気管支炎症候群の発生率
時間枠：移植後3年
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閉塞性細気管支炎症候群 (BOS) 患者の発生率は、移植後 3 年間で最大 FEV1 が 20% 以上 (ベースラインと比較して) 持続的に (1 か月以上) 低下することとして定義されます。
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移植後3年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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急性同種移植拒絶反応
時間枠：移植後3年
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臨床基準または経気管支肺生検によって決定された急性同種移植片拒絶の1年および3年率。
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移植後3年
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患者と移植片の生存
時間枠：移植後3年
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患者および移植片の 1 年および 3 年生存率
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移植後3年
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感染の発生率と範囲
時間枠：移植後3年
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移植後の感染の発生率と範囲（ウイルス、細菌、真菌）
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移植後3年
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腎不全
時間枠：移植後3年
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-腎機能障害の術後発症（> 2mg / dlの血清クレアチニンの持続的な増加として定義）または透析依存
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移植後3年
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治療失敗
時間枠：移植後3年
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薬剤の中止として定義される治療の失敗 (例:
別の免疫抑制レジメンへの変更)
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移植後3年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Hermann Reichenspurner, MD, PhD、Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Hamburg, Germany
- スタディチェア：Allan Glanville, MD, PhD、St Vincent's Hospital - Sydney, Australia
- スタディチェア：Hendrik Treede, MD、Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Estenne M, Maurer JR, Boehler A, Egan JJ, Frost A, Hertz M, Mallory GB, Snell GI, Yousem S. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant. 2002 Mar;21(3):297-310. doi: 10.1016/s1053-2498(02)00398-4. No abstract available.
- Aurora P, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Stehlik J, Hertz MI. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirteenth official pediatric lung and heart-lung transplantation report--2010. J Heart Lung Transplant. 2010 Oct;29(10):1129-41. doi: 10.1016/j.healun.2010.08.008. No abstract available.
- Reichenspurner H, Girgis RE, Robbins RC, Conte JV, Nair RV, Valentine V, Berry GJ, Morris RE, Theodore J, Reitz BA. Obliterative bronchiolitis after lung and heart-lung transplantation. Ann Thorac Surg. 1995 Dec;60(6):1845-53. doi: 10.1016/0003-4975(95)00776-8.
- Snell GI, Boehler A, Glanville AR, McNeil K, Scott JP, Studer SM, Wallwork J, Westall G, Zamora MR, Stewart S. Eleven years on: a clinical update of key areas of the 1996 lung allograft rejection working formulation. J Heart Lung Transplant. 2007 May;26(5):423-30. doi: 10.1016/j.healun.2007.01.040. No abstract available.
- Hachem RR, Yusen RD, Chakinala MM, Meyers BF, Lynch JP, Aloush AA, Patterson GA, Trulock EP. A randomized controlled trial of tacrolimus versus cyclosporine after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2007 Oct;26(10):1012-8. doi: 10.1016/j.healun.2007.07.027.
- Keenan RJ, Konishi H, Kawai A, Paradis IL, Nunley DR, Iacono AT, Hardesty RL, Weyant RJ, Griffith BP. Clinical trial of tacrolimus versus cyclosporine in lung transplantation. Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):580-4; discussion 584-5. doi: 10.1016/0003-4975(95)00407-C.
- Treede H, Klepetko W, Reichenspurner H, Zuckermann A, Meiser B, Birsan T, Wisser W, Reichert B; Munich and Vienna Lung Transplant Group. Tacrolimus versus cyclosporine after lung transplantation: a prospective, open, randomized two-center trial comparing two different immunosuppressive protocols. J Heart Lung Transplant. 2001 May;20(5):511-7. doi: 10.1016/s1053-2498(01)00244-3.
- Zuckermann A, Reichenspurner H, Birsan T, Treede H, Deviatko E, Reichart B, Klepetko W. Cyclosporine A versus tacrolimus in combination with mycophenolate mofetil and steroids as primary immunosuppression after lung transplantation: one-year results of a 2-center prospective randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 Apr;125(4):891-900. doi: 10.1067/mtc.2003.71.
- Sarahrudi K, Estenne M, Corris P, Niedermayer J, Knoop C, Glanville A, Chaparro C, Verleden G, Gerbase MW, Venuta F, Bottcher H, Aubert JD, Levvey B, Reichenspurner H, Auterith A, Klepetko W. International experience with conversion from cyclosporine to tacrolimus for acute and chronic lung allograft rejection. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004 Apr;127(4):1126-32. doi: 10.1016/j.jtcvs.2003.11.009.
- Vitulo P, Oggionni T, Cascina A, Arbustini E, D'Armini AM, Rinaldi M, Meloni F, Rossi A, Vigano M. Efficacy of tacrolimus rescue therapy in refractory acute rejection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2002 Apr;21(4):435-9. doi: 10.1016/s1053-2498(01)00379-5.
- McNeil K, Glanville AR, Wahlers T, Knoop C, Speich R, Mamelok RD, Maurer J, Ives J, Corris PA. Comparison of mycophenolate mofetil and azathioprine for prevention of bronchiolitis obliterans syndrome in de novo lung transplant recipients. Transplantation. 2006 Apr 15;81(7):998-1003. doi: 10.1097/01.tp.0000202755.33883.61.
- Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, Egan T, Keshavjee S, Knoop C, Kotloff R, Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L, Snell G, Studer S, Vachiery JL, Glanville AR; Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update--a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2006 Jul;25(7):745-55. doi: 10.1016/j.healun.2006.03.011. No abstract available.
- Shyu S, Dew MA, Pilewski JM, DeVito Dabbs AJ, Zaldonis DB, Studer SM, Crespo MM, Toyoda Y, Bermudez CA, McCurry KR. Five-year outcomes with alemtuzumab induction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2011 Jul;30(7):743-54. doi: 10.1016/j.healun.2011.01.714. Epub 2011 Mar 21.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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