Tacrolimo Versus Ciclosporina para Imunossupressão Após Transplante Pulmonar (EAILTX)

O transplante de pulmão tornou-se uma opção de tratamento viável para pacientes selecionados com doença pulmonar em estágio terminal e leva a uma sobrevida prolongada e melhora da qualidade de vida. No entanto, apesar das melhorias nas técnicas cirúrgicas, terapias imunossupressoras e cuidados de longo prazo, as taxas de sobrevivência relatadas pelo Registro da Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão (ISHLT) (79% em 1 ano e 52% em 5 anos) são inferiores às os relatados para outros transplantes de órgãos sólidos. A principal causa de morte no seguimento de longo prazo após o transplante pulmonar é a disfunção crônica do aloenxerto devido à bronquiolite obliterante (BO) manifestada por seu correlato fisiológico, a síndrome da bronquiolite obliterante (BOS). Acredita-se que a OB resulte da rejeição crônica levando à obliteração e cicatrização dos bronquíolos terminais, o que causa uma redução significativa nos parâmetros da função pulmonar, mais especificamente no volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1). Na ausência de variáveis ​​de confusão, os receptores de transplante de pulmão são considerados como sofrendo de BOS grau ≥1 se apresentarem um declínio sustentado (>3 semanas) ≥ 20% no VEF1 a partir de uma linha de base da média das duas melhores medições de VEF1 obtidas pelo menos 3 semanas de intervalo.

A maioria dos esquemas imunossupressores após o transplante pulmonar é baseada em inibidores de calcineurina. A introdução da ciclosporina foi responsável pelo sucesso inicial do transplante pulmonar no início dos anos 1980, pois permitiu o uso de uma dose menor de corticosteróides e, portanto, proporcionou uma cicatrização superior das feridas. Seu principal mecanismo de ação é o bloqueio da ativação dos linfócitos T pela inibição da síntese de interleucina-2 (IL 2). O tacrolimus é uma lactona macrólida que foi introduzida na década de 1990 e agora é amplamente aceita como uma alternativa à ciclosporina. Os mecanismos de ação e toxicidade do tacrolimus e da ciclosporina são semelhantes, e o tacrolimus provou ser pelo menos tão eficaz quanto a ciclosporina no transplante de órgãos sólidos, incluindo o transplante de pulmão. O tacrolimus é aproximadamente 50 vezes mais potente que a ciclosporina e provou ser um agente de resgate eficaz para pacientes com rejeição aguda recorrente ou refratária do aloenxerto. Ainda não está claro se o uso de novo tacrolimus pode reduzir a incidência de BOS quando comparado com a ciclosporina após o transplante de pulmão. Até o momento, não há estudos controlados randomizados com poder adequado publicados em transplante de pulmão que comparem a eficácia e segurança dos inibidores de calcineurina ciclosporina e tacrolimo para imunossupressão primária.

Os investigadores, portanto, conduziram um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, dirigido pelo investigador, comparando tacrolimus com ciclosporina - ambos os braços em combinação com micofenolato de mofetil (MMF) e prednisolona para a prevenção de BOS em receptores de transplante de pulmão e coração-pulmão.

Os investigadores escolheram associar o inibidor de calcineurina ao MMF em vez da azatioprina. O MMF é um pró-fármaco éster do ácido micofenólico (MPA), um inibidor potente e específico da síntese de purina de novo que bloqueia a proliferação de linfócitos T e B. A potencial superioridade do MMF sobre seu comparador azatioprina após o transplante de pulmão foi sugerida em estudos pequenos e não randomizados. No entanto, grandes estudos randomizados em transplante renal e cardíaco demonstraram maior eficácia do MMF na prevenção da rejeição aguda do aloenxerto quando comparado à azatioprina.

O protocolo do estudo foi aceito pelo comitê de ética em pesquisa de cada hospital local. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito e estavam livres para se retirar do estudo a qualquer momento. O estudo foi proposto e planejado por um comitê diretor composto por membros do grupo de estudo, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), representando centros de transplante de pulmão experientes da Austrália, Áustria, Bélgica, Alemanha, Espanha e Suíça.

O estudo foi realizado em 14 centros de transplante pulmonar experientes em 5 países europeus (Áustria, Bélgica, Alemanha, Espanha e Suíça) e Austrália (Apêndice). Os pacientes foram selecionados para elegibilidade antes do transplante. No momento do transplante, a randomização foi realizada usando uma ferramenta de randomização computadorizada centralizada por telefone. Os pacientes foram designados para receber tacrolimus, MMF e corticosteroides ou ciclosporina, MMF e corticosteroides e foram estratificados de acordo com a presença ou não de fibrose cística (FC). A estratificação foi realizada porque a infecção crônica das vias aéreas, o envolvimento de múltiplos órgãos e a absorção gastrointestinal variável apresentam problemas clínicos específicos em indivíduos com FC, o que pode ter introduzido um viés de resultado se houvesse um desequilíbrio de pacientes com FC entre os grupos.

Os pacientes foram acompanhados por 3 anos. Visitas regulares após o transplante foram agendadas em 1 e 2 semanas, em 1, 2, 3, 6, 9 e 12 meses, e a cada 6 meses a partir de então. Os dados foram inseridos em um formulário eletrônico de relatório de caso (eCRF) e regularmente monitorados e verificados quanto a inconsistências por um monitor independente que também era responsável pelo gerenciamento de consultas. Após a conclusão do período de acompanhamento, a verificação dos dados de origem foi realizada por especialistas independentes em gerenciamento de dados que visitaram os centros e verificaram os registros dos pacientes quanto à integridade dos dados.

O estudo foi planejado e desenhado em 1999, o protocolo escrito em 2000, e o primeiro paciente randomizado em 2001, quando o registro de ensaios randomizados não era obrigatório. Os relatórios seguem a declaração do Consort.

De janeiro de 2001 até junho de 2003, um total de 265 pacientes de 14 centros em 6 países foram randomizados e transplantados.