他克莫司与环孢菌素对比用于肺移植后的免疫抑制 (EAILTX)
比较他克莫司与环孢菌素的随机、开放标签、多中心研究，双臂联合霉酚酸酯和皮质类固醇预防肺移植患者闭塞性细支气管炎综合征
该研究的目的是比较两种不同的免疫抑制方案预防肺移植后闭塞性细支气管炎综合征 (BOS)（慢性肺同种异体移植物排斥反应）的疗效和安全性：他克莫司与环孢素，均与霉酚酸酯和类固醇联合使用。 该研究旨在检测他克莫司治疗患者的 BOS 降低 15%。
研究设计：开放标签、随机、比较、多中心、研究者驱动
研究概览
详细说明
肺移植已成为某些终末期肺病患者的可行治疗选择，可延长生存期并改善生活质量。 然而，尽管手术技术、免疫抑制疗法和长期护理有所改进，但国际心肺移植协会 (ISHLT) 登记处报告的存活率（79% 1 年和 52% 5 年）低于那些报告用于其他实体器官移植的。 肺移植后长期随访中死亡的主要原因是闭塞性细支气管炎 (OB) 引起的慢性同种异体移植物功能障碍，表现为其生理相关的闭塞性细支气管炎综合征 (BOS)。 OB 被认为是慢性排斥导致终末细支气管闭塞和瘢痕形成的结果，这导致肺功能参数显着降低，最具体的是第 1 秒用力呼气容积 (FEV1)。 在没有混杂变量的情况下，如果肺移植受者的 FEV1 从至少获得的两个最佳 FEV1 测量值的平均值的基线持续（> 3 周）下降 ≥ 20%，则认为他们患有 BOS ≥ 1 级相隔3周。
大多数肺移植后的免疫抑制方案都是基于钙调神经磷酸酶抑制剂。 环孢菌素的引入是 80 年代早期肺移植取得初步成功的原因，因为它允许使用较低剂量的皮质类固醇，从而提供更好的伤口愈合。 其主要作用机制是通过抑制白介素 2 (IL 2) 合成来阻断 T 淋巴细胞的活化。 他克莫司是一种大环内酯内酯，于 1990 年代推出，现在被广泛接受为环孢菌素的替代品。 他克莫司和环孢素的作用机制和毒性相似，已证明他克莫司在包括肺移植在内的实体器官移植中至少与环孢素一样有效。 他克莫司的药效大约是环孢菌素的 50 倍，已被证明是复发性或难治性急性同种异体移植排斥反应患者的有效救助剂。 肺移植术后与环孢素相比，从头开始使用他克莫司是否可以降低 BOS 的发生率尚不清楚。 迄今为止，还没有已发表的肺移植随机对照试验比较钙调神经磷酸酶抑制剂环孢菌素和他克莫司对原发性免疫抑制的疗效和安全性。
因此，研究人员进行了一项随机、开放标签、多中心、研究者驱动的试验，比较他克莫司与环孢菌素——双臂与吗替麦考酚酯 (MMF) 和泼尼松龙联合用于预防肺和心肺移植受者的 BOS。
研究人员选择将钙调神经磷酸酶抑制剂与 MMF 而非硫唑嘌呤结合使用。 MMF 是霉酚酸 (MPA) 的酯类前体药物，是一种有效且特异性的嘌呤从头合成抑制剂，可阻断 T 和 B 淋巴细胞的增殖。 小型和非随机研究表明，肺移植后 MMF 优于其比较药物硫唑嘌呤的潜在优势。 然而，肾脏和心脏移植的大型随机试验表明，与硫唑嘌呤相比，MMF 在预防急性同种异体移植物排斥反应方面具有更大的疗效。
研究方案被每个地方医院研究伦理委员会接受。 所有患者都提供了书面知情同意书，并且可以在任何时间点自由退出研究。 该试验是由一个指导委员会提出和设计的，该委员会由研究组成员组成，欧洲和澳大利亚肺移植研究者 (EAILTx) 代表来自澳大利亚、奥地利、比利时、德国、西班牙和瑞士的经验丰富的肺移植中心。
该研究在 5 个欧洲国家（奥地利、比利时、德国、西班牙和瑞士）和澳大利亚（附录）的 14 个经验丰富的肺移植中心进行。 在移植前对患者进行资格筛选。 在移植时，使用基于电话的集中式计算机随机化工具进行随机化。 患者被分配接受他克莫司、MMF 和皮质类固醇或环孢菌素、MMF 和皮质类固醇，并根据他们是否患有囊性纤维化 (CF) 进行分层。 进行分层是因为慢性气道感染、多器官受累和可变的胃肠道吸收给 CF 患者带来了特定的临床问题，如果组间 CF 患者不平衡，这可能会引入结果偏差。
患者随访 3 年。 移植后的定期访视安排在 1 周和 2 周，1、2、3、6、9 和 12 个月，之后每 6 个月一次。 数据被输入电子病例报告表 (eCRF)，并由同时负责查询管理的独立监督员定期监督和检查是否存在不一致。 随访期结束后，由独立的数据管理专家进行源数据验证，他们访问了中心并检查了患者记录的数据完整性。
该研究于 1999 年计划和设计，方案于 2000 年编写，并于 2001 年随机分配了第一位患者，当时随机试验的注册不是强制性的。 报告遵循 Consort 声明。
从 2001 年 1 月到 2003 年 6 月，共有来自 6 个国家 14 个中心的 265 名患者被随机分配并进行了移植。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Wien、奥地利、1090
- Allgemeines Krankenhaus Wien
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Essen、德国、45147
- Universitätsklinikum Essen
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Hamburg、德国、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Jena、德国、07740
- Universitatsklinikum Jena
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Kiel、德国、24105
- Universitätsklinikum Kiel
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Bruxelles、比利时、1070
- Hospital Erasme
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Leuven、比利时、3000
- Universitaire Ziekenhuizen
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Sydney、澳大利亚、NSW 2010
- St. Vincent's Hospital
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Lausanne、瑞士、1011
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Vall d'hebrón
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Cordoba、西班牙、14004
- Hospital Reina Sofía
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La Coruna、西班牙、15006
- Hospital Juan Canalejo
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Madrid、西班牙、28035
- Clínica Puerta de Hierro
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Santander、西班牙、39008
- Hospital Marqués de Valdecilla
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 第一心肺的男性或女性接受者
- 双肺或单肺同种异体移植物适用于按照标准指南接受他克莫司或环孢素、MMF 和皮质类固醇的三重免疫抑制治疗
- 年龄范围 = 18-66 岁
- 能够理解研究的目的和风险
- 同意在随访期间保持有效节育措施的育龄女性患者
排除标准：
- 需要研究药物以外的免疫抑制方案或接受额外的器官移植
- 孕妇、哺乳期妇女或不愿采取适当避孕措施的妇女
- 人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒抗体的血清学证据
- 肺移植前最后 12 个月内洋葱伯克霍尔德菌或分枝杆菌的泛耐药感染
- 肾功能不全患者（肌酐清除率 < 40 ml/min
- 需要有创呼吸机设备或体外膜氧合的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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ACTIVE_COMPARATOR：他克莫司
他克莫司联合吗替麦考酚酯和类固醇用于肺移植术后从头免疫抑制
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移植后立即开始他克莫司治疗，持续静脉滴注0.01-0.03
毫克/公斤/天。
拔管后转为口服给药（b.i.d.），剂量为0.05-0.3
毫克/公斤/天。
他克莫司剂量调整至谷水平。
移植后前 3 个月的目标 C0（谷值）水平为 10-15 ng/ml，此后根据患者结果调整剂量为 8-12 ng/ml。
其他名称：
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ACTIVE_COMPARATOR：环孢菌素
环孢菌素联合吗替麦考酚酯和类固醇用于肺移植术后从头免疫抑制
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移植后立即开始环孢素治疗，持续静脉输注 1-3 mg/kg/d。
拔管后，给药方式改为口服给药（b.i.d. 或 t.i.d.），剂量为 4-18 mg/kg/d。
根据当地实践将环孢素剂量调整至 C0 或 C2 水平。
移植后头 3 个月的目标谷水平为 200 - 300 纳克/毫升，此后为 150 - 200 纳克/毫升。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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闭塞性细支气管炎综合征的发病率
大体时间：移植后3年
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闭塞性细支气管炎综合征 (BOS) 患者的发病率，定义为移植后三年内最大 FEV1 持续下降（>1 个月）20% 或更多（与基线相比）。
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移植后3年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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急性同种异体移植物排斥
大体时间：移植后3年
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根据临床标准或经支气管肺活检确定的一年和三年急性同种异体移植物排斥反应率。
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移植后3年
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患者和移植物存活
大体时间：移植后3年
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一年和三年的患者和移植物存活率
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移植后3年
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发病率和感染范围
大体时间：移植后3年
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移植后感染的发生率和范围（病毒、细菌、真菌）
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移植后3年
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肾功能衰竭
大体时间：移植后3年
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术后出现肾功能障碍（定义为血清肌酐持续升高 > 2mg/dl）或透析依赖
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移植后3年
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治疗失败
大体时间：移植后3年
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治疗失败定义为停药（例如
转换为不同的免疫抑制方案）
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移植后3年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hermann Reichenspurner, MD, PhD、Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Hamburg, Germany
- 学习椅：Allan Glanville, MD, PhD、St Vincent's Hospital - Sydney, Australia
- 学习椅：Hendrik Treede, MD、Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
出版物和有用的链接
一般刊物
- Estenne M, Maurer JR, Boehler A, Egan JJ, Frost A, Hertz M, Mallory GB, Snell GI, Yousem S. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant. 2002 Mar;21(3):297-310. doi: 10.1016/s1053-2498(02)00398-4. No abstract available.
- Aurora P, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Stehlik J, Hertz MI. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirteenth official pediatric lung and heart-lung transplantation report--2010. J Heart Lung Transplant. 2010 Oct;29(10):1129-41. doi: 10.1016/j.healun.2010.08.008. No abstract available.
- Reichenspurner H, Girgis RE, Robbins RC, Conte JV, Nair RV, Valentine V, Berry GJ, Morris RE, Theodore J, Reitz BA. Obliterative bronchiolitis after lung and heart-lung transplantation. Ann Thorac Surg. 1995 Dec;60(6):1845-53. doi: 10.1016/0003-4975(95)00776-8.
- Snell GI, Boehler A, Glanville AR, McNeil K, Scott JP, Studer SM, Wallwork J, Westall G, Zamora MR, Stewart S. Eleven years on: a clinical update of key areas of the 1996 lung allograft rejection working formulation. J Heart Lung Transplant. 2007 May;26(5):423-30. doi: 10.1016/j.healun.2007.01.040. No abstract available.
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- Sarahrudi K, Estenne M, Corris P, Niedermayer J, Knoop C, Glanville A, Chaparro C, Verleden G, Gerbase MW, Venuta F, Bottcher H, Aubert JD, Levvey B, Reichenspurner H, Auterith A, Klepetko W. International experience with conversion from cyclosporine to tacrolimus for acute and chronic lung allograft rejection. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004 Apr;127(4):1126-32. doi: 10.1016/j.jtcvs.2003.11.009.
- Vitulo P, Oggionni T, Cascina A, Arbustini E, D'Armini AM, Rinaldi M, Meloni F, Rossi A, Vigano M. Efficacy of tacrolimus rescue therapy in refractory acute rejection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2002 Apr;21(4):435-9. doi: 10.1016/s1053-2498(01)00379-5.
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- Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, Egan T, Keshavjee S, Knoop C, Kotloff R, Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L, Snell G, Studer S, Vachiery JL, Glanville AR; Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update--a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2006 Jul;25(7):745-55. doi: 10.1016/j.healun.2006.03.011. No abstract available.
- Shyu S, Dew MA, Pilewski JM, DeVito Dabbs AJ, Zaldonis DB, Studer SM, Crespo MM, Toyoda Y, Bermudez CA, McCurry KR. Five-year outcomes with alemtuzumab induction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2011 Jul;30(7):743-54. doi: 10.1016/j.healun.2011.01.714. Epub 2011 Mar 21.
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