폐 이식 후 면역억제를 위한 타크로리무스 대 사이클로스포린 (EAILTX)

폐 이식은 선별된 말기 폐질환 환자에게 실행 가능한 치료 옵션이 되었으며 생존 기간 연장과 삶의 질 향상으로 이어집니다. 그러나 수술 기술, 면역억제 요법 및 장기 치료의 개선에도 불구하고 국제 심장 및 폐 이식 학회(ISHLT) 등록부에 보고된 생존율(1년 79% 및 5년 52%)은 기타 고형 장기 이식에 대해 보고된 것. 폐 이식 후 장기 추적에서 사망의 주요 원인은 폐쇄성 세기관지염(OB)으로 인한 만성 동종이식 기능 장애로, 폐쇄성 세기관지염 증후군(BOS)과 생리학적 상관 관계가 있습니다. OB는 폐 기능 매개변수, 가장 구체적으로 1초간 강제 호기량(FEV1)의 상당한 감소를 유발하는 말단 세기관지의 제거 및 흉터로 이어지는 만성 거부반응의 결과로 생각됩니다. 교란 변수가 없는 경우, 폐 이식 수혜자는 최소한 얻은 두 가지 최상의 FEV1 측정치 평균의 기준선에서 FEV1의 지속적인(>3주) ≥ 20% 감소를 경험하는 경우 BOS 등급 ≥1로 고통받는 것으로 간주됩니다. 3주 간격.

폐 이식 후 대부분의 면역억제 요법은 칼시뉴린 억제제를 기반으로 합니다. 사이클로스포린의 도입은 낮은 용량의 코르티코스테로이드를 사용할 수 있게 하여 우수한 상처 치유를 제공했기 때문에 1980년대 초반에 폐 이식의 초기 성공의 원인이 되었습니다. 주요 작용 메커니즘은 인터루킨-2(IL 2) 합성을 억제하여 T-림프구 활성화를 차단하는 것입니다. 타크로리무스는 1990년대에 도입된 마크로라이드 락톤으로 현재 사이클로스포린의 대안으로 널리 받아들여지고 있습니다. 타크로리무스와 사이클로스포린의 작용 기전과 독성은 유사하며, 타크로리무스는 폐 이식을 포함한 고형 장기 이식에서 적어도 사이클로스포린만큼 효과적인 것으로 입증되었습니다. Tacrolimus는 사이클로스포린보다 약 50배 더 ​​강력하며 재발성 또는 불응성 급성 동종이식 거부반응 환자에게 효과적인 구조제로 입증되었습니다. 폐 이식 후 데노보 타크로리무스 사용이 사이클로스포린과 비교할 때 BOS 발생률을 감소시킬 수 있는지 여부는 불분명합니다. 현재까지 1차 면역억제에 대한 칼시뉴린 억제제인 ​​사이클로스포린과 타크롤리무스의 효능과 안전성을 비교한 폐 이식에 대한 적절하게 검증된 무작위 통제 시험은 발표되지 않았습니다.

따라서 연구자들은 폐 및 심장-폐 이식 수용자의 BOS 예방을 위해 미코페놀레이트 모페틸(MMF) 및 프레드니솔론과 함께 타크로리무스와 사이클로스포린을 비교하는 무작위, 공개 라벨, 다기관, 연구자 중심 시험을 수행했습니다.

연구자들은 칼시뉴린 억제제를 아자티오프린 대신 MMF와 파트너로 선택했습니다. MMF는 미코페놀산(MPA)의 에스테르 프로드러그로, T 림프구와 B 림프구의 증식을 모두 차단하는 새로운 퓨린 합성의 강력하고 특이적인 억제제입니다. 폐 이식 후 비교 약물인 아자티오프린에 비해 MMF의 잠재적 우월성은 소규모 비무작위 연구에서 제안되었습니다. 그러나 신장 및 심장 이식에 대한 대규모 무작위 시험에서는 아자티오프린과 비교할 때 급성 동종이식 거부반응을 예방하는 데 있어 MMF의 더 큰 효능이 입증되었습니다.

연구 프로토콜은 각 지역 병원 연구 윤리위원회에서 승인되었습니다. 모든 환자는 서면 동의서를 제공했으며 언제든지 연구를 철회할 수 있었습니다. 이 시험은 호주, 오스트리아, 벨기에, 독일, 스페인, 스위스의 숙련된 폐 이식 센터를 대표하는 The European and Australian Investigators in Lung Transplantation(EAILTx) 연구 그룹의 구성원으로 구성된 운영 위원회에서 제안하고 설계했습니다.

이 연구는 5개의 유럽 국가(오스트리아, 벨기에, 독일, 스페인 및 스위스)와 호주(부록)에 있는 14개의 숙련된 폐 이식 센터에서 진행되었습니다. 환자는 이식 전에 적격성에 대해 선별되었습니다. 이식 시 중앙 집중식 전화 기반 컴퓨터 무작위화 도구를 사용하여 무작위화를 수행했습니다. 환자들은 타크로리무스, MMF 및 코르티코스테로이드 또는 사이클로스포린, MMF 및 코르티코스테로이드를 받도록 배정되었고 낭포성 섬유증(CF)이 있는지 여부에 따라 계층화되었습니다. 만성 기도 감염, 다기관 침범 및 다양한 위장관 흡수가 그룹 간에 CF 환자의 불균형이 있는 경우 결과 편향을 도입할 수 있는 CF 환자의 특정 임상 문제를 제기하기 때문에 층화를 수행했습니다.

환자들은 3년 동안 추적 관찰되었습니다. 이식 후 정기 내원은 1주, 2주, 1, 2, 3, 6, 9, 12개월, 그 이후에는 매 6개월로 하였다. 데이터는 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 입력되었고 쿼리 관리를 담당하는 독립 모니터에 의해 정기적으로 모니터링 및 불일치 여부를 확인했습니다. 추적 기간 종료 후 독립적인 데이터 관리 전문가가 센터를 방문하여 데이터의 완전성을 위해 환자 기록을 확인하여 소스 데이터 검증을 수행했습니다.

이 연구는 1999년에 계획 및 설계되었고, 프로토콜은 2000년에 작성되었으며, 첫 번째 환자는 2001년에 무작위 배정되었으며, 당시 무작위 시험 등록은 의무 사항이 아니었습니다. 보고는 Consort 성명을 따릅니다.

2001년 1월부터 2003년 6월까지 6개국 14개 센터에서 총 265명의 환자가 무작위 배정되어 이식되었습니다.