Takrolimus versus cyklosporin for immunsuppresjon etter lungetransplantasjon (EAILTX)

Lungetransplantasjon har blitt et levedyktig behandlingsalternativ for utvalgte pasienter med sluttstadium lungesykdom og fører til forlenget overlevelse og forbedret livskvalitet. Til tross for forbedringer i kirurgiske teknikker, immunsuppressive terapier og langtidspleie, er overlevelsesrater rapportert av Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) (79 % 1 år og 52 % 5 år) lavere enn de som er rapportert for andre solide organtransplantasjoner. Den ledende dødsårsaken ved langtidsoppfølging etter lungetransplantasjon er kronisk allograftdysfunksjon på grunn av obliterativ bronkiolitt (OB) manifestert av dens fysiologiske korrelasjon bronchiolitis obliterans syndrom (BOS). OB antas å være et resultat av kronisk avstøtning som fører til obliterasjon og arrdannelse av de terminale bronkiolene som forårsaker en betydelig reduksjon i lungefunksjonsparametere, mest spesifikt det tvungne ekspirasjonsvolumet på 1 sekund (FEV1). I fravær av forstyrrende variabler anses lungetransplanterte å lide av BOS-grad ≥1 hvis de opplever en vedvarende (>3 uker) ≥ 20 % nedgang i FEV1 fra en baseline av gjennomsnittet av de to beste FEV1-målingene oppnådd minst 3 ukers mellomrom.

De fleste immunsuppressive regimer etter lungetransplantasjon er basert på kalsineurinhemmere. Introduksjonen av ciklosporin var ansvarlig for den første suksessen med lungetransplantasjon på begynnelsen av 1980-tallet, da det tillot bruken av en lavere dose kortikosteroider og dermed ga overlegen sårheling. Dens viktigste virkningsmekanisme er blokkering av T-lymfocyttaktivering ved å hemme interleukin-2 (IL 2) syntese. Takrolimus er et makrolidlakton som ble introdusert på 1990-tallet og er nå allment akseptert som et alternativ til ciklosporin. Virkningsmekanismer og toksisiteter av takrolimus og ciklosporin er like, og takrolimus har vist seg å være minst like effektiv som cyklosporin ved solid organtransplantasjon inkludert lungetransplantasjon. Takrolimus er omtrent 50 ganger mer potent enn ciklosporin og har vist seg å være et effektivt redningsmiddel for pasienter med enten tilbakevendende eller refraktær akutt allograftavstøtning. Hvorvidt bruk av denovo takrolimus kan redusere forekomsten av BOS sammenlignet med ciklosporin etter lungetransplantasjon er fortsatt uklart. Til dags dato er det ingen publiserte tilstrekkelig drevne randomiserte kontrollerte studier innen lungetransplantasjon som sammenligner effekten og sikkerheten til kalsineurinhemmerne ciklosporin og takrolimus for primær immunsuppresjon.

Etterforskerne gjennomførte derfor en randomisert, åpen, multisenter, etterforskerdrevet studie som sammenlignet takrolimus med ciklosporin - begge armene i kombinasjon med mykofenolatmofetil (MMF) og prednisolon for forebygging av BOS hos lunge- og hjerte-lungetransplanterte.

Etterforskerne valgte å samarbeide med calcineurin-hemmeren med MMF i stedet for azatioprin. MMF er et esterprodrug av mykofenolsyre (MPA), en potent og spesifikk hemmer av de novo purinsyntese som blokkerer spredningen av både T- og B-lymfocytter. Den potensielle overlegenheten til MMF i forhold til dets komparator azatioprin etter lungetransplantasjon har blitt foreslått i små og ikke-randomiserte studier. Store randomiserte studier innen nyre- og hjertetransplantasjon har imidlertid vist den større effekten av MMF for å forhindre akutt allograftavstøtning sammenlignet med azatioprin.

Studieprotokollen ble akseptert av hvert lokalsykehus forskningsetiske komité. Alle pasienter ga skriftlig informert samtykke og stod fritt til å trekke seg fra studien når som helst. Forsøket ble foreslått og designet av en styringskomité bestående av medlemmer av studiegruppen, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), som representerer erfarne lungetransplantasjonssentre fra Australia, Østerrike, Belgia, Tyskland, Spania og Sveits.

Studien fant sted ved 14 erfarne lungetransplantasjonssentre i 5 europeiske land (Østerrike, Belgia, Tyskland, Spania og Sveits) og Australia (vedlegg). Pasienter ble screenet for kvalifisering før transplantasjon. På tidspunktet for transplantasjon ble randomisering utført ved hjelp av et sentralisert telefonbasert datarandomiseringsverktøy. Pasientene ble tildelt takrolimus, MMF og kortikosteroider eller ciklosporin, MMF og kortikosteroider og ble stratifisert etter om de hadde cystisk fibrose (CF) eller ikke. Stratifisering ble utført fordi kronisk luftveisinfeksjon, involvering av flere organer og variabel gastrointestinal absorpsjon utgjør spesifikke kliniske problemer hos individer med CF som kan ha introdusert en utfallsskjevhet hvis det var en ubalanse av CF-pasienter mellom gruppene.

Pasientene ble fulgt i 3 år. Regelmessige besøk etter transplantasjon ble planlagt etter 1 og 2 uker, ved 1, 2, 3, 6, 9 og 12 måneder, og hver 6. måned deretter. Data ble lagt inn i et elektronisk saksrapportskjema (eCRF) og regelmessig overvåket og sjekket for inkonsekvenser av en uavhengig monitor som også var ansvarlig for spørringshåndtering. Etter fullføring av oppfølgingsperioden ble kildedataverifisering utført av uavhengige databehandlingsspesialister som besøkte sentrene og sjekket pasientjournaler for fullstendige data.

Studien ble planlagt og designet i 1999, protokollen skrevet i 2000, og den første pasienten ble randomisert i 2001, da registrering av randomiserte studier ikke var obligatorisk. Rapportering følger konsorterklæringen.

Fra januar 2001 til juni 2003 ble totalt 265 pasienter fra 14 sentre i 6 land randomisert og transplantert.