Takrolimus kontra cyklosporyna do immunosupresji po przeszczepie płuc (EAILTX)

Przeszczep płuc stał się realną opcją leczenia wybranych pacjentów ze schyłkową chorobą płuc i prowadzi do wydłużenia przeżycia i poprawy jakości życia. Jednak pomimo ulepszeń technik chirurgicznych, terapii immunosupresyjnych i opieki długoterminowej, wskaźniki przeżycia zgłaszane przez Rejestr Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc (ISHLT) (79% w ciągu roku i 52% w ciągu 5 lat) są niższe niż te zgłaszane w przypadku innych przeszczepów narządów miąższowych. Główną przyczyną zgonów w długoterminowej obserwacji po przeszczepieniu płuca jest przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu spowodowana zarostowym zapaleniem oskrzelików (OB) objawiającym się fizjologicznym odpowiednikiem zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (BOS). Uważa się, że OB jest wynikiem przewlekłego odrzucania, prowadzącego do obliteracji i bliznowacenia końcowych oskrzelików, co powoduje znaczne obniżenie parametrów czynnościowych płuc, w szczególności natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1). Przy braku zmiennych zakłócających uznaje się, że biorcy przeszczepu płuc mają stopień BOS ≥ 1, jeśli doświadczają trwałego (> 3 tygodni) spadku FEV1 o ≥ 20% w stosunku do wartości wyjściowej średniej z dwóch najlepszych pomiarów FEV1 uzyskanych co najmniej 3 tygodnie różnicy.

Większość schematów leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu płuc opiera się na inhibitorach kalcyneuryny. Wprowadzenie cyklosporyny było odpowiedzialne za początkowy sukces transplantacji płuc we wczesnych latach 80. XX wieku, ponieważ umożliwiło stosowanie niższych dawek kortykosteroidów, a tym samym zapewniło lepsze gojenie się ran. Jego głównym mechanizmem działania jest blokada aktywacji limfocytów T poprzez hamowanie syntezy interleukiny-2 (IL 2). Takrolimus jest laktonem makrolidowym, który został wprowadzony w latach 90. XX wieku i jest obecnie powszechnie akceptowany jako alternatywa dla cyklosporyny. Mechanizmy działania i toksyczności takrolimusu i cyklosporyny są podobne, a takrolimus okazał się co najmniej tak samo skuteczny jak cyklosporyna w przeszczepianiu narządów miąższowych, w tym przeszczepianiu płuc. Takrolimus jest około 50 razy silniejszy niż cyklosporyna i okazał się skutecznym środkiem ratunkowym dla pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie ostrym odrzucaniem alloprzeszczepu. Nie jest jasne, czy stosowanie denovo takrolimusu może zmniejszyć częstość występowania BOS w porównaniu z cyklosporyną po przeszczepieniu płuc. Do tej pory nie opublikowano badań z randomizacją i grupą kontrolną o odpowiedniej mocy, dotyczących przeszczepów płuc, które porównywałyby skuteczność i bezpieczeństwo inhibitorów kalcyneuryny, cyklosporyny i takrolimusu, w leczeniu pierwotnej immunosupresji.

W związku z tym badacze przeprowadzili randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, kierowane przez badaczy badanie porównujące takrolimus z cyklosporyną – obie grupy w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) i prednizolonem w zapobieganiu BOS u biorców przeszczepu płuc i serca.

Badacze postanowili połączyć inhibitor kalcyneuryny z MMF zamiast azatiopryny. MMF jest estrowym prolekiem kwasu mykofenolowego (MPA), silnym i swoistym inhibitorem syntezy puryn de novo, która blokuje proliferację zarówno limfocytów T, jak i B. W małych i nierandomizowanych badaniach sugerowano potencjalną wyższość MMF nad jej odpowiednikiem, azatiopryną po przeszczepieniu płuc. Jednak duże randomizowane badania dotyczące przeszczepów nerki i serca wykazały większą skuteczność MMF w zapobieganiu ostremu odrzuceniu alloprzeszczepu w porównaniu z azatiopryną.

Protokół badania został zaakceptowany przez każdą lokalną szpitalną komisję etyki badań. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę i mogli wycofać się z badania w dowolnym momencie. Badanie zostało zaproponowane i zaprojektowane przez komitet sterujący składający się z członków grupy badawczej The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), reprezentującej doświadczone ośrodki transplantacji płuc z Australii, Austrii, Belgii, Niemiec, Hiszpanii i Szwajcarii.

Badanie przeprowadzono w 14 doświadczonych ośrodkach transplantacji płuc w 5 krajach europejskich (Austria, Belgia, Niemcy, Hiszpania i Szwajcaria) oraz w Australii (załącznik). Pacjenci zostali przebadani pod kątem kwalifikowalności przed przeszczepem. W czasie przeszczepu przeprowadzono randomizację przy użyciu scentralizowanego, komputerowego narzędzia do randomizacji opartego na telefonie. Pacjenci zostali przydzieleni do otrzymywania takrolimusu, MMF i kortykosteroidów lub cyklosporyny, MMF i kortykosteroidów i zostali podzieleni na straty w zależności od tego, czy mieli mukowiscydozę (CF), czy nie. Stratyfikację przeprowadzono, ponieważ przewlekła infekcja dróg oddechowych, zajęcie wielu narządów i zmienne wchłanianie w przewodzie pokarmowym stwarzają specyficzne problemy kliniczne u osób z mukowiscydozą, które mogły wprowadzić błąd wynikowy, jeśli istniała nierównowaga pacjentów z mukowiscydozą między grupami.

Pacjentów obserwowano przez 3 lata. Regularne wizyty po transplantacji zaplanowano na 1 i 2 tygodnie, 1, 2, 3, 6, 9 i 12 miesięcy, a następnie co 6 miesięcy. Dane zostały wprowadzone do elektronicznego formularza opisu przypadku (eCRF) i regularnie monitorowane i sprawdzane pod kątem niespójności przez niezależnego monitora, który był również odpowiedzialny za zarządzanie zapytaniami. Po zakończeniu okresu obserwacji weryfikacji danych źródłowych dokonywali niezależni specjaliści ds. zarządzania danymi, którzy wizytowali ośrodki i sprawdzali dokumentację pacjentów pod kątem kompletności danych.

Badanie zostało zaplanowane i zaprojektowane w 1999 r., protokół sporządzono w 2000 r., a pierwszego pacjenta zrandomizowano w 2001 r., kiedy to rejestracja badań z randomizacją nie była obowiązkowa. Raportowanie jest zgodne z oświadczeniem Consort.

Od stycznia 2001 do czerwca 2003 w sumie 265 pacjentów z 14 ośrodków w 6 krajach zostało zrandomizowanych i przeszczepionych.