Tacrolimus contro ciclosporina per l'immunosoppressione dopo il trapianto di polmone (EAILTX)

Il trapianto di polmone è diventato un'opzione terapeutica praticabile per pazienti selezionati con malattia polmonare allo stadio terminale e porta a una sopravvivenza prolungata e a una migliore qualità della vita. Tuttavia, nonostante i miglioramenti nelle tecniche chirurgiche, nelle terapie immunosoppressive e nelle cure a lungo termine, i tassi di sopravvivenza riportati dal Registro della Società internazionale per i trapianti di cuore e polmone (ISHLT) (79% a 1 anno e 52% a 5 anni) sono inferiori a quelli segnalati per altri trapianti di organi solidi. La principale causa di morte nel follow-up a lungo termine dopo il trapianto di polmone è la disfunzione cronica dell'allotrapianto dovuta a bronchiolite obliterante (OB) manifestata dal suo correlato fisiologico la sindrome da bronchiolite obliterante (BOS). Si pensa che l'OB derivi da un rigetto cronico che porta all'obliterazione e alla cicatrizzazione dei bronchioli terminali che provoca una significativa riduzione dei parametri di funzionalità polmonare, in particolare il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1). In assenza di variabili confondenti, i riceventi di trapianto di polmone sono considerati affetti da BOS di grado ≥1 se presentano un declino sostenuto (>3 settimane) ≥ 20% del FEV1 da un basale della media delle due migliori misurazioni del FEV1 ottenute almeno 3 settimane di distanza.

La maggior parte dei regimi immunosoppressivi dopo il trapianto di polmone si basano sugli inibitori della calcineurina. L'introduzione della ciclosporina è stata responsabile del successo iniziale del trapianto di polmone nei primi anni '80 in quanto ha consentito l'uso di una dose inferiore di corticosteroidi e quindi ha consentito una guarigione delle ferite superiore. Il suo principale meccanismo d'azione è il blocco dell'attivazione dei linfociti T mediante l'inibizione della sintesi dell'interleuchina-2 (IL 2). Il tacrolimus è un lattone macrolide introdotto negli anni '90 e ora ampiamente accettato come alternativa alla ciclosporina. I meccanismi di azione e le tossicità del tacrolimus e della ciclosporina sono simili e il tacrolimus si è dimostrato efficace almeno quanto la ciclosporina nel trapianto di organi solidi, incluso il trapianto di polmone. Il tacrolimus è circa 50 volte più potente della ciclosporina e ha dimostrato di essere un efficace agente di salvataggio per i pazienti con rigetto acuto o refrattario dell'allotrapianto. Non è chiaro se l'uso di denovo tacrolimus possa ridurre l'incidenza di BOS rispetto alla ciclosporina dopo il trapianto di polmone. Ad oggi non sono stati pubblicati studi randomizzati controllati adeguatamente potenziati nel trapianto di polmone che confrontino l'efficacia e la sicurezza degli inibitori della calcineurina ciclosporina e tacrolimus per l'immunosoppressione primaria.

I ricercatori hanno quindi condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, condotto da un investigatore confrontando tacrolimus con ciclosporina - entrambi i bracci in combinazione con micofenolato mofetile (MMF) e prednisolone per la prevenzione della BOS nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone e cuore-polmone.

I ricercatori hanno scelto di associare l'inibitore della calcineurina con MMF invece dell'azatioprina. L'MMF è un profarmaco estere dell'acido micofenolico (MPA), un potente e specifico inibitore della sintesi de novo delle purine che blocca la proliferazione dei linfociti T e B. La potenziale superiorità dell'MMF rispetto al suo comparatore azatioprina dopo il trapianto di polmone è stata suggerita in studi piccoli e non randomizzati. Tuttavia, ampi studi randomizzati sui trapianti renali e cardiaci hanno dimostrato la maggiore efficacia dell'MMF nella prevenzione del rigetto acuto dell'allotrapianto rispetto all'azatioprina.

Il protocollo di studio è stato accettato da ogni comitato etico di ricerca ospedaliero locale. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto ed erano liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Lo studio è stato proposto e progettato da un comitato direttivo composto da membri del gruppo di studio, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), in rappresentanza di centri di trapianto polmonare esperti provenienti da Australia, Austria, Belgio, Germania, Spagna e Svizzera.

Lo studio ha avuto luogo presso 14 centri di trapianto polmonare esperti in 5 paesi europei (Austria, Belgio, Germania, Spagna e Svizzera) e in Australia (Appendice). I pazienti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità prima del trapianto. Al momento del trapianto, la randomizzazione è stata eseguita utilizzando uno strumento di randomizzazione computerizzato basato su telefono centralizzato. I pazienti sono stati assegnati a ricevere tacrolimus, MMF e corticosteroidi o ciclosporina, MMF e corticosteroidi e sono stati stratificati in base alla presenza o meno di fibrosi cistica (FC). La stratificazione è stata eseguita perché l'infezione cronica delle vie aeree, il coinvolgimento multiorgano e l'assorbimento gastrointestinale variabile pongono problemi clinici specifici negli individui con FC che potrebbero aver introdotto un bias di esito se ci fosse uno squilibrio di pazienti CF tra i gruppi.

I pazienti sono stati seguiti per 3 anni. Visite regolari dopo il trapianto sono state programmate a 1 e 2 settimane, a 1, 2, 3, 6, 9 e 12 mesi e successivamente ogni 6 mesi. I dati sono stati inseriti in un modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF) e regolarmente monitorati e verificati per incoerenze da un monitor indipendente che era anche responsabile della gestione delle query. Dopo il completamento del periodo di follow-up, la verifica dei dati di origine è stata eseguita da specialisti indipendenti della gestione dei dati che hanno visitato i centri e controllato le cartelle cliniche dei pazienti per la completezza dei dati.

Lo studio è stato pianificato e progettato nel 1999, il protocollo scritto nel 2000 e il primo paziente randomizzato nel 2001, momento in cui la registrazione di studi randomizzati non era obbligatoria. La segnalazione segue la dichiarazione di Consort.

Da gennaio 2001 a giugno 2003 un totale di 265 pazienti provenienti da 14 centri in 6 paesi sono stati randomizzati e trapiantati.