Tacrolimus versus ciclosporine voor immunosuppressie na longtransplantatie (EAILTX)

Longtransplantatie is een levensvatbare behandelingsoptie geworden voor geselecteerde patiënten met longziekte in het eindstadium en leidt tot een langere overleving en een betere kwaliteit van leven. Ondanks verbeteringen in chirurgische technieken, immunosuppressieve therapieën en langdurige zorg, zijn de overlevingspercentages gerapporteerd door de Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) (79% 1 jaar en 52% 5 jaar) lager dan die gerapporteerd voor andere transplantaties van vaste organen. De belangrijkste doodsoorzaak bij langdurige follow-up na longtransplantatie is chronische transplantaatdisfunctie als gevolg van obliteratieve bronchiolitis (OB), die zich manifesteert door zijn fysiologische correlaat, het bronchiolitis obliterans syndroom (BOS). Aangenomen wordt dat OB het gevolg is van chronische afstoting die leidt tot vernietiging en littekenvorming van de terminale bronchiolen, wat een significante vermindering van de longfunctieparameters veroorzaakt, met name het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1). Als er geen verstorende variabelen zijn, wordt aangenomen dat ontvangers van een longtransplantaat lijden aan BOS-graad ≥1 als ze een aanhoudende (>3 weken) daling van ≥ 20% in FEV1 ervaren vanaf een basislijn van het gemiddelde van de twee beste FEV1-metingen die ten minste zijn verkregen 3 weken uit elkaar.

De meeste immunosuppressieve regimes na longtransplantatie zijn gebaseerd op calcineurineremmers. De introductie van ciclosporine was verantwoordelijk voor het aanvankelijke succes van longtransplantatie in het begin van de jaren tachtig, aangezien het gebruik van een lagere dosis corticosteroïden mogelijk maakte en daardoor superieure wondgenezing opleverde. Het belangrijkste werkingsmechanisme is de blokkering van de activering van T-lymfocyten door remming van de synthese van interleukine-2 (IL 2). Tacrolimus is een macrolide-lacton dat in de jaren negentig op de markt werd gebracht en nu algemeen wordt aanvaard als alternatief voor ciclosporine. Werkingsmechanismen en toxiciteiten van tacrolimus en ciclosporine zijn vergelijkbaar, en het is bewezen dat tacrolimus minstens even effectief is als ciclosporine bij transplantatie van solide organen, waaronder longtransplantatie. Tacrolimus is ongeveer 50 keer krachtiger dan ciclosporine en heeft bewezen een effectief reddingsmiddel te zijn voor patiënten met recidiverende of refractaire acute transplantaatafstoting. Of het gebruik van denovo tacrolimus de incidentie van BOS kan verminderen in vergelijking met ciclosporine na longtransplantatie, blijft onduidelijk. Tot op heden zijn er geen gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde studies met voldoende power voor longtransplantatie die de werkzaamheid en veiligheid van de calcineurineremmers ciclosporine en tacrolimus vergelijken voor primaire immunosuppressie.

De onderzoekers voerden daarom een ​​gerandomiseerde, open-label, multicenter, door onderzoekers aangestuurde studie uit waarbij tacrolimus werd vergeleken met ciclosporine - beide armen in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) en prednisolon voor de preventie van BOS bij long- en hart-longtransplantatiepatiënten.

De onderzoekers kozen ervoor om de calcineurineremmer samen te werken met MMF in plaats van azathioprine. MMF is een esterprodrug van mycofenolzuur (MPA), een krachtige en specifieke remmer van de novo purinesynthese die de proliferatie van zowel T- als B-lymfocyten blokkeert. De potentiële superioriteit van MMF ten opzichte van zijn comparator azathioprine na longtransplantatie is gesuggereerd in kleine en niet-gerandomiseerde studies. Grote gerandomiseerde onderzoeken naar nier- en harttransplantatie hebben echter de grotere werkzaamheid aangetoond van MMF voor het voorkomen van acute transplantaatafstoting in vergelijking met azathioprine.

Het studieprotocol werd aanvaard door elk plaatselijk ziekenhuisethisch comité voor onderzoek. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming en waren vrij om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek. De proef werd voorgesteld en ontworpen door een stuurgroep bestaande uit leden van de studiegroep, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), die ervaren longtransplantatiecentra uit Australië, Oostenrijk, België, Duitsland, Spanje en Zwitserland vertegenwoordigen.

De studie vond plaats in 14 ervaren longtransplantatiecentra in 5 Europese landen (Oostenrijk, België, Duitsland, Spanje en Zwitserland) en Australië (bijlage). Voorafgaand aan de transplantatie werden patiënten gescreend op geschiktheid. Op het moment van transplantatie werd randomisatie uitgevoerd met behulp van een gecentraliseerde telefoongebaseerde computerrandomisatietool. Patiënten werden toegewezen aan tacrolimus, MMF en corticosteroïden of ciclosporine, MMF en corticosteroïden en werden gestratificeerd naargelang ze al dan niet cystische fibrose (CF) hadden. Stratificatie werd uitgevoerd omdat chronische luchtweginfectie, betrokkenheid van meerdere organen en variabele gastro-intestinale absorptie specifieke klinische problemen opleveren bij personen met CF, die een uitkomstbias kunnen hebben geïntroduceerd als er een onbalans was van CF-patiënten tussen groepen.

Patiënten werden gedurende 3 jaar gevolgd. Regelmatige bezoeken na transplantatie waren gepland na 1 en 2 weken, na 1, 2, 3, 6, 9 en 12 maanden, en daarna om de 6 maanden. Gegevens werden ingevoerd in een elektronisch casusrapportformulier (eCRF) en regelmatig gecontroleerd en gecontroleerd op inconsistenties door een onafhankelijke monitor die ook verantwoordelijk was voor het beheer van de vragen. Na voltooiing van de follow-upperiode werden brongegevensverificatie uitgevoerd door onafhankelijke gegevensbeheerspecialisten die de centra bezochten en patiëntendossiers controleerden op volledigheid van gegevens.

De studie was gepland en ontworpen in 1999, het protocol geschreven in 2000, en de eerste patiënt werd gerandomiseerd in 2001, toen de registratie van gerandomiseerde onderzoeken niet verplicht was. Rapportage volgt de Consort-verklaring.

Van januari 2001 tot juni 2003 werden in totaal 265 patiënten uit 14 centra in 6 landen gerandomiseerd en getransplanteerd.