Tacrolimus versus Cyclosporin til immunsuppression efter lungetransplantation (EAILTX)

Lungetransplantation er blevet en levedygtig behandlingsmulighed for udvalgte patienter med lungesygdom i slutstadiet og fører til forlænget overlevelse og forbedret livskvalitet. På trods af forbedringer i kirurgiske teknikker, immunsuppressive terapier og langtidspleje er overlevelsesraterne rapporteret af Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) (79 % 1-årig og 52 % 5-årig) lavere end dem, der er rapporteret for andre solide organtransplantationer. Den førende dødsårsag i langtidsopfølgning efter lungetransplantation er kronisk allograft dysfunktion på grund af obliterativ bronchiolitis (OB) manifesteret af dens fysiologiske korrelation bronchiolitis obliterans syndrom (BOS). OB menes at være resultatet af kronisk afstødning, der fører til udslettelse og ardannelse af de terminale bronkioler, hvilket forårsager en signifikant reduktion i lungefunktionsparametre, mest specifikt det forcerede ekspiratoriske volumen på 1 sekund (FEV1). I mangel af forstyrrende variable anses lungetransplantationsmodtagere for at lide af BOS-grad ≥1, hvis de oplever et vedvarende (>3 uger) ≥ 20 % fald i FEV1 fra en baseline af gennemsnittet af de to bedste FEV1-målinger opnået mindst 3 ugers mellemrum.

De fleste immunsuppressive regimer efter lungetransplantation er baseret på calcineurinhæmmere. Introduktionen af ​​cyclosporin var ansvarlig for den indledende succes med lungetransplantation i begyndelsen af ​​1980'erne, da det tillod brugen af ​​en lavere dosis kortikosteroider og dermed gav overlegen sårheling. Dens vigtigste virkningsmekanisme er blokaden af ​​T-lymfocytaktivering ved at hæmme interleukin-2 (IL 2) syntese. Tacrolimus er en makrolidlakton, der blev introduceret i 1990'erne og er nu bredt accepteret som et alternativ til cyclosporin. Virkningsmekanismer og toksicitet af tacrolimus og cyclosporin er ens, og tacrolimus har vist sig at være mindst lige så effektiv som cyclosporin ved solid organtransplantation, herunder lungetransplantation. Tacrolimus er cirka 50 gange mere potent end cyclosporin og har vist sig at være et effektivt redningsmiddel til patienter med enten tilbagevendende eller refraktær akut allotransplantatafstødning. Hvorvidt brug af denovo tacrolimus kan reducere forekomsten af ​​BOS sammenlignet med ciclosporin efter lungetransplantation er stadig uklart. Til dato er der ingen publicerede tilstrækkeligt drevne randomiserede kontrollerede forsøg i lungetransplantation, som sammenligner effektiviteten og sikkerheden af ​​calcineurinhæmmerne cyclosporin og tacrolimus til primær immunsuppression.

Efterforskerne gennemførte derfor et randomiseret, åbent, multicenter, investigatordrevet forsøg, der sammenlignede tacrolimus med cyclosporin - begge arme i kombination med mycophenolatmofetil (MMF) og prednisolon til forebyggelse af BOS hos lunge- og hjerte-lungetransplanterede.

Forskerne valgte at samarbejde med calcineurinhæmmeren med MMF i stedet for azathioprin. MMF er et ester-prodrug af mycophenolsyre (MPA), en potent og specifik hæmmer af de novo purinsyntese, som blokerer proliferationen af ​​både T- og B-lymfocytter. MMF's potentielle overlegenhed i forhold til dets komparator azathioprin efter lungetransplantation er blevet foreslået i små og ikke-randomiserede undersøgelser. Store randomiserede forsøg med nyre- og hjertetransplantation har imidlertid vist den større effektivitet af MMF til at forhindre akut allotransplantatafstødning sammenlignet med azathioprin.

Studieprotokollen blev accepteret af hvert lokalt hospitals forskningsetiske udvalg. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke og kunne frit trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt. Forsøget blev foreslået og designet af en styregruppe bestående af medlemmer af studiegruppen, The European and Australian Investigators in Lung Transplantation (EAILTx), der repræsenterer erfarne lungetransplantationscentre fra Australien, Østrig, Belgien, Tyskland, Spanien og Schweiz.

Undersøgelsen fandt sted på 14 erfarne lungetransplantationscentre i 5 europæiske lande (Østrig, Belgien, Tyskland, Spanien og Schweiz) og Australien (bilag). Patienterne blev screenet for egnethed før transplantation. På tidspunktet for transplantation blev randomisering udført ved hjælp af et centraliseret telefonbaseret computerrandomiseringsværktøj. Patienterne blev tildelt tacrolimus, MMF og kortikosteroider eller cyclosporin, MMF og kortikosteroider og blev stratificeret efter, om de havde cystisk fibrose (CF) eller ej. Stratificering blev udført, fordi kronisk luftvejsinfektion, involvering af flere organer og variabel gastrointestinal absorption udgør specifikke kliniske problemer hos individer med CF, som kan have introduceret en udfaldsbias, hvis der var en ubalance af CF-patienter mellem grupperne.

Patienterne blev fulgt i 3 år. Regelmæssige besøg efter transplantation var planlagt efter 1 og 2 uger, efter 1, 2, 3, 6, 9 og 12 måneder og hver 6. måned derefter. Data blev indtastet i en elektronisk sagsrapportformular (eCRF) og regelmæssigt overvåget og kontrolleret for uoverensstemmelser af en uafhængig monitor, som også var ansvarlig for forespørgselsstyring. Efter afslutningen af ​​opfølgningsperioden blev kildedataverifikation udført af uafhængige datahåndteringsspecialister, som besøgte centrene og kontrollerede patientjournaler for fuldstændighed af data.

Undersøgelsen blev planlagt og designet i 1999, protokollen skrevet i 2000, og den første patient blev randomiseret i 2001, hvor registrering af randomiserede forsøg ikke var obligatorisk. Rapportering følger konsorterklæringen.

Fra januar 2001 til juni 2003 blev i alt 265 patienter fra 14 centre i 6 lande randomiseret og transplanteret.